PROLACTINE !!! QU’EN EST-IL QUAND ELLE EST ÉLÉVÉE ?

1. PROLACTINE !!! QU’EN EST-IL QUAND ELLE EST ÉLÉVÉE ? Baya Benabdesselam HÔPITAL MAISONNEUVE-ROSEMONT

2. HYPERPROLACTINÉMIE • BUT : Interpréter un résultat d’hyperprolatinémie et adopter une bonne conduite pratique sécuritaire. • Objectifs : • 1-Définir la prolactine (PL), sa physiologie et enfin son rôle, • 2-Connaître les différentes formes circulantes de la prolactine (PL), • 3-Se familiariser avec les taux sériques de la PL, • 4-Assimiler l’épidémiologie de cette situation • 4-Nommer les différentes étiologies de l’hyperprolactinémie (HPL), • 5- Estimer les conséquences liées à l’HPL, • 6-Décrire le lien entre neuroleptique et HPL, • 7-Situer une conduite à tenir face à l’ HPL, -Évaluation -Quand traiter -Commentaires pratiques : conduite générale et sous antipsychotique • 8-Identifier le rôle de l’infirmière face à cette situation.

3. Définition de la prolactine • Prolactine : Hormone = Protéine de 199 acides aminés. • Sécrétion : ++Cellules lactotropesau niveau de l’hypophyse antérieure sous les commandes de l’hypothalamus. • Elle est essentiellement sous contrôle inhibiteur tonique exercé par la dopamine. • Principal inhibiteur de la sécrétion : L’hypothalamus = Ladopamine

4. PROLATINE 4

5. Définition\Physiologie/Rôlede la prolactine • Principalehormoneinhibitrice : Dopamine ( PIF : prolactin inhibitory factor). • La régulation est le résultat d’un état d’équilibre entre la stimulation médiée la GnRH (hormone de libération thyréotrope) principalement et secondairement par la sérotonine via les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2 et l’inhibitionmédiée essentiellement par la dopamine

6. Définition\Physiologie/Rôlede la prolactine • La dopamine libérée par les neurones tubéroinfundibulaires au niveau de l’hypothalamus se lie aux récepteursdopaminergiques D2 de la membrane des cellules pituitairessécrétoires de prolactine. • La stimulation de cesrécepteurs influence la transcription génétique, la synthèse et la libération de la prolactine. • L’équilibreestmodulé par d’autressusbstancescomme les oestrogènes. • Cesoestrogènes : se lientspécifiquement aux récepteurscellulaireslactotropes : augmentation de la transcription génétique et de la synthèse de la prolactine et ainsicontreaction de l’effetdopaminergique.

7. Définition\Physiologie/Rôlede la prolactine • L’HPL produit des changementsmarquésdans la sécrétionpulsatile de la GnRH1et doncdans la production physiologique de la FSH2 et LH3. • Les changementsdans les FSH et LH produisentunedysrégulationdans la croissancefolliculaire et l’ovulation chez la femme et, dans la stéroidogénèse\spermatogénèse chez l’homme. • D’oul’hypogonadismelequelest la cause des symptômesd’HPLaussibien à court et qu’à long terme. • 1-Gonadotropin Releasing Hormone • 2-Follicle Stimulation Hormone • 3-Luteinizing Hormone

9. Définition\Physiologie/Rôlede la prolactine • Excrétée par le rein • Fonction physiologique principale : -préparation de la glande mammaire pendant la grossesse -la stimulation de la production du lait après l’accouchement • Effet pléiotropique : transcription génétique

10. Définition\Physiologie/Rôlede la prolactine • Variation circadienne : Pics sécrétoires / jour. • ↑ au cours du sommeil (pic après 4h de sommeil) et max en fin de nuit. Un creux 6h post-réveil • Sécrétion pulsatile à toutes les 95 minutes. • Variation intra-inter-individuelle ample.

11. Prélèvement

12. Taux sériques de la prolactine • Dosage obtenu sur une prise de sang le matin à jeun. • Un repos de 30mn à 1heure est recommandé…. • Idéalementdeux échantillons à 20 minutes d’intervalle : évite l’HP factice secondaire au stress et/ou à l’exercice (cependant dispendieux !). • Les taux sériques normaux : ♀= 5.2 – 26.5 μg/L ♂= 3.5 – 19.4 μg/L

13. SÉCRÉTION DE LA PROLACTINE

14. Les différentes formes de la prolactine • Prolactine circulante : plusieurs formes, hétérogène • -Formes clivées (16 kDA); • -Forme monomérique: -non glycosylée la plus active (23kDA) est prépondérante • -glycosylée (25-27 kDA), moins active; • -Formes lourdes (50-60 kDA) : Habituellement + minoritaires a) dimérique, trimérique = big PRL ou non actives(< 10%); b) multimérique (> 150 kDA) = big-big PRL oumacroprolactinémie (MPRL). < 5%. →monomérique associée à l’IgG = complexes immuns. Demi-vie longue maisactivitéréduite. Sur une proportion de 1106 patients avec HPL, environ 10% ont une MPRL.

15. ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPL La prévalence : entre 0.4% (chez la population adulte en santé non sélectionnée ) ad 10% (chez les populations particulières de patients). Retrouvée : -chez 9% de jeunes femmes avec aménorrhée -et chez 5% des hommes avec des problèmes d’infertilité ou impuissance. 15

16. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • ◙Les causes physiologiques : • Pics sécrétoires, pulsatile :++ nocturne • Stress physique ou psychologique (< 40 μg /L). • Repas riches en protéines : légère↑ • Les oestrogènes, ovulation ↑↑, milieu de la phase lutéale… • Grossesse : 200 à 500 μg/L en fin du 3éme trimestre. • Allaitement, • Hypoglycémie… • Activitésexuelleou physique 16

17. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • ◙Les causes pharmacologiques : • ►Neuroleptiques • •typiques : halopéridol,phénothiazines, Thioxanthènes, butyrophénones. • •Atypiques : Rispéridone +++. Clozapine ↑minime à court terme, olanzapine une légère en début de traitement. • ►Antidépresseurs tricycliques : Chlomipramine, Amitryptyline). • ►Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine : Paroxétine*; Citaprolam*; Fluvoxamine*. *Une étude aussi a retrouvé une association entre HPL chez les adolescentes et l’utilisation des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine incluant fluoxétine(Prozac), fluvoxamine (Luvox), et divalproex (Depakote) *.

18. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • Les causes pharmacologiques : • ►Antiémétiques/antagonistes de la dopamine : métochlopramide (Reglan), dompéridone (Motilium). • ►Antiépileptiques :carbamazépine • ►Antihypertenseurs : Verapamil(VD) mécanisme inconnu; méthyldopa (inhibe la synthèse de la dopamine); réserpine (Inhibe le stockage de la dopamine, dépletion hypothalamique en dopamine). • * : Augmentation minime de la prolactine mais ne dépassant pas la limite supérieure du niveau sérique normal.

19. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • Les causes pharmacologiques : • ►Agents gastrocinétiques/cholinergiques : Cisapride • Inhibiteurs de la sécrétion gastrique/antagonistes du récepteur H2 : Cimétidine, ranitidine • ►Hormones : oestrogènes, contraceptifs oraux • ►Tranquilisants / benzodiazépine : Lorazépam, oxazépam • ►Stimulants (stimulation du système sérotoninergique) : Amphétamines, opiates

20. LISTE DE MÉDICAMENTS POUVANT CAUSER HYPERPROLATINÉMIE AVEC OU SANS GALACTORRHÉE

21. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • ◙Causes pathologiques: • ►Prolactinome: > 200 μg/L • En fonction de la taille : • - T < 1cm : < 200 μg/L • - 1.0 cm < T < 2.0 cm : 200 à 1000 μg/L. • - T > 2.0 cm : > 1000 μg/L. Avec des exceptions. • ►Affections hypothalamiques et de la tige pituitaire (tumeurs, maladie infiltrative, section de la tige, autres adénomes).

22. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • Causes pathologiques : • ►Hypothyroidie primaire (< 50 μg/L). Corrigée avec le traitement de l’hypothyroidie (dosage TSH). • ►Insuffisance rénale (25 – 100μg/L), • ►Hépatopaties sérieuses ou Cirrhose hépatique • ►SOP • ►Syndrome de Cushing • ►Idiopathique : On peut avoir un microadénome invisible à la radiographie (100 μg/L) : fréquent.

23. LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL • Causes pathologiques : • ►Traumatismes et lésions de la cage thoracique : Brûlures ( mécanisme neuronal), chirurgie (mastectomie, thoracotomie), herpès, néoplasies de la paroi thoracique. • ►Macroprolactinémie: • baisse de la clairance de la prolactine incluant -l’insuffisance rénale -bigprolactin.

24. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Conséquences court terme : • ►Troubles sexuels sont le résultat des changements dans les niveaux d’hormones reproductives (dans la phase aigue)1. 1- Kinon et al (2003). Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia patients treatedwithconventionalantipsychoticmedication or risperidone.

25. SYMPTÔMES D’HPL • En fonction de l’âge et du sexedu patient • Manifestations cliniques d’HPL : entre 60 et 100 ug/L • ►♀ Préménopausée : fréquents et précoces • -Aménorrhée (20%) • -Oligo-aménorrhée > 90%; • -Galactorrhée : 50% - 60 % (uni ou le plus souvent bilatérale). Si pas spontanée : rechercher lors de l’examen physique (pression des mamelons). • -Infertilité; • -Diminution de la libido, sécheresse vaginale et dyspareunie; • ●Réduction d’oestradiol et progestérone chez les patientes • sous rispéridone (Kinon, 2003). • ●Augmentation de la testostérone totale (Kinon, 2003).

26. SYMPTÔMES D’HPL • ►♀ Post-Ménopausée : Présente par définition un hypogonadisme • Souvent asymptomatique, • Rarement symptômes de compression en cas de macroprolactinome . • ●réduction de l’oestradiol (Kinon et al 2003) • ●Augmentation de la testostérone totale chez celles sous rispéridone • ●Baisse dans les glycoprotéines de liaison des hormones sexuelles

27. SYMPTÔMES D’HPL • ►♂: Symptômes insidieux et retardés : endocriniens • dans la moitié des cas • -Diminution de la libido (80%) et dysfonctionnement érectile ou éjaculatoire; • -Infertilité; • -Gynécomastie (rare); • -Galactorrhée(15-25% lorsque recherchée systématiquement). • -Autres signes d’hypogonadisme : perte de caractères sexuels et masse musculaire … • -Symptômes de compression fréquents : céphalées, troubles visuels. ●Réduction dans la testostérone totale chez les patients sous antipsychotiques conventionnels (Kinon, 2003). ●Réduction en oestradiol.

28. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ►Gain de poids : Les changements dans le ratio œstrogène-testosterone produit par l’HPL au niveau des noyaux ventral-médian-paraventriculaire de l’hypothalamus augmente l’appétit à des niveaux anormaux. • Corrélation significative entre l’IMC et le niveau de PL chez les ♂ en externe VS à l’interne (Bastita et al 2001). Étude transversale

29. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • L’HPL chronique augmente significativement l’insulino-résistance (IsR) des adipocytes. • Ainsi le gain de poids et l’IsR déclenchent la cascade d’évènements conduisant à l’intolérance au glucose et ultimement au diabète.

30. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ►Ostéoporose ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. • Les niveaux bas d’oestrogènes tels qu’engendrés par l’HPL : ostéopénie et ultimement ostéoporose. • Remodelage osseux excessif par activation des ostéoclastes (résorption osseuse ) et inhibition des ostéoblastes . • Atteinte aussi de l’apoptose des cellules osseuses en diminuant la durée de vie des ostéoblastes. • Ostéopénie corticale étroitement liée à la durée de l’HPL. • L’ hypoestrogénisme induit la réduction d'alpha-1-hydroxylase au niveau du rein et, puis, la synthèse de la vitamine D avec la réduction subséquente de l’'absorption intestinale du calcium.

31. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. • L’hypoestrogémisme influence aussi l’activité des interleukines. Induit ainsi une augmentation du remodelage osseux par un processus complexe (augmentation de la résorption osseuse et réduction de la formation osseuse)1. • L’HPL : baisse de la densité osseuse par d’autres mécanismes2 : -des changemenst dans les niveaux d’androgène -effet direct sur la matrice osseuse (probablement par la réduction de la calcitonine). -effet d’inhibition des ostéoblastes . 1-Naidoo U et al. Hyperprolactinemia and bonemineraldensity : potential impact of antipsychotic agents. 2003 2-Abraham G et al. Bonemineraldensity and prolactin associations in patients withchronicschizophrenia. 2003.

32. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. • Situation identique chez l’homme (testostérone). • Autres facteurs contribuant à la réduction de la densité osseuse chez les schizophrènes : -immobilité (sédentarité) chez les patients avec symptômes négatifs, -tabagisme, -consommation excessive d’alcool -et alimentation pauvre en calcium et protéines.

33. RCONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. attribuée au déficit oestrogénique et de la testostérone consécutive à l’HPL. • ►Cancer du sein : les données sont limitées Étude rétrospective : les utilisatrices des antipsychotiques entraînant HPL ont été associées à une augmentation du risque du cancer du sein de 16 %. Similaire à celui associé aux oestrogènes1. • Prudence si ATCD de cancer du sein : Quelques types de carcinomes mammaires sont sensibles à la prolactine… • 1 : Wang PS et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer 2002.

34. RCONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ►Cancer de l’endomètre : augmenterait le risque à long terme. Certaines jeunes femmes sous antipsychotiques avec HPL n’ovulent pas mais produisent assez d’oestradiol pour stimuler l’endomètre…(études encore à faire). • ►Facteur de risque des tumeurs de la prostate chez les hommes : la capacité d’induction de la mitose et d’inhibition de l’apoptose de la prolactine : facteur de risque pour les tumeurs de la prostate chez l’homme (Vonderhaar, BK 1998 et Perks, CM et al 2004).

35. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ►Fonction immunitaire : Stimule et facilite la fonction immunitaire. • Potentialise les fonctions des lymphcytes B et T ainsi que les cellules Killers naturelles (études in vitro et in vivo). • À considérer chez ceux recevant une transplantation. • ►Activation de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP : risque accru de thrombose veineuse;

36. AUTRES CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ►Augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires. Pas d’études pour valider cette hypothèse. • ►Troubles de l’humeur chez les deux sexes : soit comme conséquence des niveaux d’oestrogènes et testostérone ou effet direct (♀ avec aménorhée avec HPL : hostilité, dépression, anxiété…). • ►Association potentielle entre agonistes D2 et tumeurs pituitaires (FDA).

37. CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL • Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : • ► Une augmentation de 12% du volume de la glande pituitaire suite à un traitement de 12 mois par antipsychotique entraînant une HPL (MacMaster et al, 2007). • Hyperprolactinémie chez l’adolescent : -retard de croissance -retard sexuel

38. CONSÉQUENCES DE L’HPL W.Milano, M.De Rosa, L. Milano, G. Nofle, C. Petrella 2010 38

39. NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE • Kleinberg : le premier à rapporter cet effet secondaire (1971). • Montgomery et al (USA, 2004 ), et Bushe et Shaw (UK, 2007). • Les antipsychotiques ou neuroleptiques sont la cause la plus importante d’HPL chez les jeunes adultes (schizophrénie et l’âge d’apparition…). • Les effets d’HPL chez les patients schizophrènes doivent être pris en considération.

40. Prolactine et neuroanatomie

41. ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPL VS NEUROLEPTIQUES Des différences dans les caractéristiques démographiques ont été rapportées par différentes études concernant le sexe. HPL chez 65.6% chez les femmes préménopausées VS 45.1% chez le ménopausées et, 42.4% chez les hommes. Traitement par neuroleptique depuis au moins 03 mois1. Relation inverse retrouvée dans une autre étude : pour un an de moins, il y a augmentation du risque de 2.25%. L’âge de la femme : caractéristique démographique importante 1-Kinon et al (2003). Prevalence of prolactinemia in schizophrenia patients treatedwithconventionalantipsychoticmedications or risperidone.. 41

42. ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPLVSNEUROLEPTIQUES HPL significativement plus fréquente chez les femmes ayant moins de 50 ans que celles plus âgées1Montgomery et al 2004). Les femmes en postpartum immédiat : plus sensibles aux antipsychotiques entraînant HPL. Données préliminaires : les enfants et les adolescents seraient particulièrement plus susceptibles aux antipsychotiques qui augmentent la PL2 . 1 : Montgomery, J et al 2004. Prevalence of prolactinemia in schizophrenia : association withtypical and atypicalantipsychotictreatment . 2 : -Roke et al (2009). Antipsychoticmedication in children and adolescents : a descriptive review of the effects on prolactinlevel and associatedsideeffects. -Correll CU (2008). Effect of hyprolactinemiaduringdeveloppment in child and adolescent. 42

43. Affinités comparatives des antipsychotiques aux différents récepteurs et les effets pharmacologiques et indésirables associés

44. NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE • Les antipsychotiques conventionnels sont des antagonistes de D2 et ainsi s'opposent au rôle inhibiteur de la dopamine sur la sécrétion de prolactine des glandes pituitaires lactotrophes. • Par conséquent, les médicaments qui bloquent les récepteurs D2, augmentent les taux de prolactine (cercle rouge). Stahl, Second edition : Risk of prolactinemia with antipsychotics.

45. NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE

46. NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! • Aucune donnée satisfaisante sur le mécanisme de l’élévation de la prolactine par les antipsychotiques atypiques : encore en évolution... • Cependant, il y a lieu de citer les hypothèses : • ◊◊Le ratio dans l’affinité aux récepteurs sérotoninergiques VS dopaminergiquescaractérise l’effet de l’AA.

47. NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Le mécanisme d’action des « atypiques » ; équilibre des cibles 5-HT2A/D2. La résultante dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques : il y a, entre autres, atténuation de l’hyperprolactinémie due au blocage D2 !!. • ●L’activité agoniste partielle de l’aripiprazole inhiberait la libération de prolactine. Il augmente peu, voire abaisse, les concentrations plasmatiques de prolactine. • ●Le neuroleptique atypique qui donne le plus souvent une HP : Rispéridone.

48. NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! • Cet énoncé sur le ratio haute affinité expliquerait plutôt l’épargne des effets secondaires moteurs et ne traite pas explicitement de l’élévation différentielle de la PL par les AA. • Il très peu probable que cette hypothèse soit retenue car la rispéridone a un très haut ratio d’affinité que l’olanzapine et quétiapine (Scotte et all.,1996).

49. NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! • L’occupation des récepteurs représenté par l’affinité aux récepteurs = K (constante d’affinité) : la concentration requise du médicament pour occuper 50% des récepteurs après deux heures d’état d’équilibre . • Autre valeur k, valeur à laquelle la liaison est fortement étroite avec le récepteur et détermine la conséquence de l’élévation de la prolactinemie = est 1.5 nM (nanomètre).

50. NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! • ◊◊L’élévation de la prolactine est associée avec le blocage des récepteurs D2 au niveau de la glande pituitaire lactotrophe ou la dopamine exerce un effet inhibiteur tonique sur la sécrétion de la dopamine. • Or,la glande pituitaire se trouve en dehors de la barrière hémato-encéphalique ( B-H-É) et est accessible aux médicaments qui ne traversent pas cette barrière (Jaber et., 1996). • Ainsi la répartition différentielle du médicament au travers la B-H-É (central VS périphérique) peut-être un marqueur potentiel dans le développement pharmacocliniqued’antipsychotiques épargneurs d’hyperprolactine.