МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ к.м.н., доцент Черний Т. В.

1. МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ. ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА, ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ к.м.н., доцент Черний Т. В. кафедра неврологии и медгенетики ДонНМУ им. М.Горького

2. МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ Определение ВОЗ характеризует инсульт как процесс с быстро развивающимися признаками локального или диффузного нарушения функции мозга, которое длится более 24 часов или приводит к смерти и вызывается причинами сосудистого характера. В случаях, когда очаговая или общемозговая неврологическая симптоматика регрессирует в течение 24 часов процесс определяют как преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака). Длительность очаговых неврологических симптомов (меньше или больше 24 часов) единственный фактор, отличающий транзиторнУЮ ишемическУЮ атакУ от малого ишемического инсульта.

3. МОЗГОВОЙ ИНСУЛЬТ • Мозговой инсульт – это заболевание, которое относится к неотложным состояниям. • Современные подходы лечения инсульта предполагают максимально быструю госпитализацию больных, раннюю дифференциальную диагностику ишемического, геморрагического инсульта и САК и целенаправленную патогенетически обоснованную интенсивную терапию. • В наибольшей мере успех лечения мозгового инсульта определяется фактором времени. Эффективность терапевтических мероприятий зависит не только от своевременности их начала, но и от преемственности и последовательности терапии в разные периоды заболевания.

4. Всемирный рост заболеваемости инсультом • Эпидемиология • 3 я причинасмертностив мире1 (послеИБСи рака) Занимает 12% среди причин смертив Великобритании. • 2япричинасмертностив развитых странах в течение следующих 10 лет. • 1 япричинаинвалидности в западных странах 1 - Murray JL, Lopez AD. Lancet. 1997;349:1436-1442.

5. Распространенность цереброваскулярных болезней в Украине (2000 г.) Инсульты

6. Различные формы цереброваскулярной патологии определяются почти у половины пациентов с АГ • Инсульт - ежегодно поражает 350-400 тысяч человек, из которых 78% страдают АГ Регистр инсульта НИИ неврологии РАМН, 1978 • АГ диагностирована у 86% больных с ОНМК, в том числе у 93% больных с геморрагическим инсультом, у 81% пациентов - с ишемическим инсультом НИИ неврологии РАМН, 2002 • Риск повторного инсульта - составляет 8-20% в год, при наличии АГ риск увеличивается на 40% K.R. Lees, 2000 • Сосудистая деменция - 5% лиц старше 60 лет, свыше 1,5 млн населения страны

7. Частота ишемических инсультов кардиогенного генеза

8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНСУЛЬТА В рамках новой главы ангионеврологии инсульт предстает как клинический синдром острого сосудистого поражения мозга. Он является исходом различных по своему характеру патологических состояний системы кровообращения: сосудов, сердца, крови. При этом установлено многообразие этиологии и патогенетических механизмов его развития – гетерогенность инсульта.

9. ЭТИОЛОГИЯ МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА • гипертоническАЯ болезнЬ • атеросклероз • артериальнАЯ гипотонии • инфекционные и аллергические васкулиты • облитерирующий тромбангиит • травма мозга • аномалии и аневризмы сосудов мозга • нарушения деятельности сердца • болезни крови • эндокринопатии • реноваскулярная гипертония и др.

10. Факторы риска • Некоррегируемые • Возраст • Наследственность (инсульт или ИМ) • Пол (муж > жен) • Генетическая предрасположенность • Этнический фактор • Социальный статус Adapted from Fieschi C, Fischer M. Prevention of Ischemic Stroke. London, UK: Martin Dunitz;2000

11. Установленные: гипертензия диабет фибрилляция предсердий первичный инсульт курение гиперхолестеринемия потребление алкоголя протромботические факторы Возможные: сидячий образ жизни ожирение диета оральные контрацептивы инфекция стресс Корригируемые факторы риска Adapted from Fieschi C, Fischer M. Prevention of Ischemic Stroke . London, UK: Martin Dunitz;2000.

12. Концепция гетерогенности инсультов Типы и подтипы инсультов Геморрагические - 20% • кровоизлияния в мозг – 15% • субарахноидальные кровоизлияния-5% Ишемические – 80% (подтипы на следующем слайде)

13. Основные подтипы ишемического инсульта (по данным НИИ неврологии РАМН) 31% 22% 20% 15% 9% 3% АТИ - АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ; КЭИ - КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ; ЛИ - ЛАКУНАРНЫЙ ИНСУЛЬТ; ГДИ - ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ;

14. 4.00 2.00 1.00 Относи- тельный риск 0.50 0.25 mm Hg 76 84 91 98 105 Среднее ДАД Коррегируемые факторы риска Установленные • Гипертензия: - важнейший фактор рискаИ наиболее распространенный в общей популяции • - лечение гипертензиилучший путь к предотвращению инсульта • Прямая зависимость между АД и первичным инсультом MacMahon S et al. Lancet, 1990;335:765-774.

15. Коррегируемые факторы риска 250 200 150 Нормотензивные (ДАД<95 mm Hg) Гипертензивные (ДАД>95 mm Hg) Количество людей 200 000 100 Количество инсультов 150 000 50 100 000 0 50 000 0 ДАД <70 70-79 80-89 90-99 100-109 >109 • Гипертензия: доказаны преимущества антигипертензивной терапии: - на частоту инсультов1,2,3 - на предотвращение болезни Альцгеймера4 НО: 3/4 инсультов ДАД < 95 mm Hg происходят при илиСАД< 155 mm Hg 405 000 людей 843 инсультов 1 - Collins R et al. Lancet 1990;335:827-838. 2 -Psaty BM et al. JAMA. 1997;227:739-745. 3 - Insua JT et al. Arch Intern Med. 1994, 121:355-362. 4 - Forette F et al. Lancet 1998,352:1347-1351. 5 - MacMahon S et al. J Hypertens 1994. 12 (suppl 10):S5-S14.

16. Патогенез ишемического инсульта • При закупорке крупного сосуда возникает зона с почти полной ишемии в центре бассейна кровоснабжения, где за считанные минуты появляются и прогрессивно нарастают необратимые изменения нейронов и глиальных структур. • Между зоной абсолютной ишемии и окружающей ее тканью мозга с нормальной перфузией и метаболизмом и соответственно нормальной функцией нейронов образуется зона “ишемической полутени” (penumbra), то есть переходная зона со сниженной перфузией и нарушенным метаболизмом нейронов но сохранением их структурной целостности.

17. Аноксия (гипоксия) мозга инициирует следующие процессы: → блокаду аэробного гликолиза и окислительного фосфорилирования; → гидролиз АТФ, креатинфосфата до АДФ, АМФ; → увеличение неорганического фосфата.

18. Аноксия (гипоксия) мозга активирует: → анаэробный гликолиз; → вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Н+ и молочной кислоты до токсического уровня, накопление НАДН, НАДФН в ткани мозга; → вызывает развитие вторичной блокады многих ферментативных систем.

19. Аноксия (гипоксия) мозга: → снижает синтез АТФ; → развивается дисфункция различных АТФ-аз; → дисфункция энергонезависимых ионселективных каналов; → увеличение проницаемости мембран; → нарушение ионного гомеостаза; → нарушение энергозависимых и энергонезависимых процессов транспорта ионов К+, Na+, Ca2+, Mg2+, Cl через различные клеточные мембраны → увеличение внутриклеточной концентрации ионов Na+, Ca2+, Cl и уменьшение концентрации ионов К+ → формирование терминальной или аноксической стойкой длительной деполяризации нейрональной мембраны → резкое снижение энергозависимых процессов в нейронах. Ашмарин И.П. и др., 1996

20. Механизмы эксайтотоксического повреждения мозга I фаза – индукция II фаза - усиление III фаза - экспрессия Luer M.S. e.a., 1996

21. ФАЗА ИНДУКЦИИ: • → первичное аноксическое повреждение мембран нейронов; • →вход Са2+ и Na+ в нейроны  формирование терминальной или аноксической стойкой длительной деполяризации нейрональной мембраны; • → избыточное высвобождение возбуждающих нейротранс-миттеров глютамата и аспартата из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство; • активация АМРА и каинатовых рецепторов постсинаптических нейронов  вход одновалентных ионов  набухание цитоплазмы постсинаптических нейронов и деполяризация мембраны этих нейронов до уровня активации рецепторов NMDA-типа; •  вход Са2+ в постсинаптический нейрон  Са2+-зависимое,подавление метаболизма клеток и еще большее нарушение кальциевого гомеостаза.

22. ФАЗА УСИЛЕНИЯ: • активация потенциалзависимых кальциевых каналов T- и L-типов; •  реверсия работы Na+/Ca2+ насоса; • высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо; • экспоненциальное нарастание внутриклеточной концентрации Са2+.

23. Фазаэкспрессии: •  “эксайтотоксическая смерть нейронов”; •  образование танатататинов; • активация нейтральных протеаз (калпаин), фосфолипаз, эндонуклеаз; •  разрушение нейрофиламентов, миелина, нейрональной мембраны, фрагментация ДНК; •  развитие некроза или апоптоза  увеличение уровня внеклеточного глутамата; •  смещение механизмов смерти клетки от апоптоза к некрозу. • Pang Z., Geddes J.W., 1997

24. Аноксия (гипоксия) мозга: → вызывает активацию перекисного окисления липидов молекулярным кислородом; → повышение интенсивности образования свободных радикалов и свободнорадикального окисления (супероксидный и гидроксильный радикалы); → инактивацию антиоксидантной системы клеток мозга; → массированный распад фосфолипидов и накопление свободных жирных кислот, обусловленные аноксической активацией фосфолипаз С и А2 ионами Са2+, супероксидными радикалами, кальмодулином; → Са2+-зависимая фосфолипаза А2 осуществляет гидролиз фосфолипидов по бета связи → образуется и накопливается арахидоновая кислота.

25. Во время аноксии и рециркуляции: → ахидоновая кислота метаболизируется до гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты в реакциях, катализируемых липоксигеназой; → до тромбоксанов и простагландинов в реакциях, катализируемых циклооксигеназой; → образуются супероксидные радикалы, простагландины, лейкотриены, тромбоксаны, оказывающие значительное патологическое действие на клетки мозга и его микроциркуляцию.

26. Аноксия (гипоксия) мозга вызывает: → дисфункцию белоксинтезирующей системы чувствительных к аноксии нейронов мозга; → тотальное снижение синтеза протеинов во всех нейронах мозга; → развитие выраженных деструктивных изменений в нейронах.

27. Аноксия (гипоксия) мозга является: → мощным стимулятором экспрессии ряда генов; → это способствует появлению новых регуляторных пептидов и изменению общего фона регуляции функционирования и структурной реорганизации сохранившихся нейронов; → характер и степень экспрессии различных мРНК в постаноксическом периоде зависят от длительности и типа остановки кровотока, физико-химических особенностей клеток.

28. Аноксическая деполяризация нейрональной мембраны: → приводит к увеличению внутриклеточной концентрации Cа2+; → увеличению активности NOS1-2; → усиление синтеза NO → развивается нейропротекторный эффект, который связан с повышением регионального кровотока, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии тромбоцитов и нейтрофилов, блокадой сопряжённых с Са2+-ионными каналами NMDA рецепторов).

29. Увеличение активности NOS3 → нейротоксический эффект увеличения уровня NO (приводит к ингибированию митохондриальных дыхательных ферментов, отмечается непрямое цитотоксическое действие производных NO пероксинитрита, нитрогендиоксида, гидроксильного радикала, образующихся в результате взаимодействия NO с супероксидным радикалом и инициирующих перекисное окисление липидов). Соловьев А.И., 2003

30. В постаноксическом периоде реализуются два типа клеточной смерти – некроз и запрограмированная клеточная гибель (апоптоз). Некроз развивается под действием экстремальной аноксии, когда не успевают включаться адаптационные механизмы и механизмы апоптозной гибели клеток. Основными элементами сходства между двумя вариантами смерти нервных клеток (апоптоз и некроз) является оксидативный стресс, повышенное содержание свободных ионов кальция в цитоплазме, активация протеаз. Новиков В.С., 1996

31. Аноксия (гипоксия) мозга, оказывая экстремальное воздействие на мозг, одновременно активирует генетические программы клеточной гибели (апоптоз) и репарации, которые существуют параллельно, имеют общие биохимические звенья реализации, энергозависимы и находятся в антагонистических взаимоотношениях. В итоге развивается либо гибель клетки, либо реорганизация всех субклеточных систем, межклеточных взаимоотношений с переходом нейрона на иной уровень функционирования.

32. ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА • артериальная гипертензия, симптоматическая гипертензия; • разрыв артериальных или артериовенозных аневризм; • повреждение сосудов мозга аллергической или инфекционно-аллергической природы. Геморрагический инсульт возникает: • вследствие разрыва сосудов • за счет диапедезного просачивания.

33. ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА • Все патогенетические механизмы ишемического каскада в полной мере присущи больным с геморрагическим инсультом. Отличие заключается лишь в том, что при ишемическом инсульте процесс до определенной степени ограничен зоной локального отсутствия кровотока и объемом ишемической полутени. • При геморрагическом инсульте соприкосновение крови с тканью мозга ведет к тотальной ишемии, прогрессированию отека-набухания головного мозга, то есть явления ишемии носят диффузный, распространенный, прогрессирующий характер с полным включением всех выше описанных звеньев. Этим и определяется большая летальность при геморрагических инсультах.

34. КЛАССИФИКАЦИЯ МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ • 1. Тромботический. • 2. Эмболический. • 3. Нетромботический или гемодинамический. • 4. Ангиоспастический. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ • 1. Паренхиматозное кровоизлияние. • 2. Субарахноидальное кровоизлияние. • 3. Паренхиматозно-субарахноидальное кровоизлияние. • 4. Вентрикулярное или паренхиматозно-вентрикулярное кровоизлияние.

35. Кардиологическое обследование - необходимый этап лечения инсульта и профилактики повторного инсульта

36. Концепция гетерогенности инсультов: практическое значение --рациональное лечение инсульта возможно лишь на основе определения его патогенетических подтипов - алгоритм диагностики, лечения и профилактики индивидуален - эффективная профилактика инсультов основывается на точном знании их патогенеза

37. Гемореология Гемостаз Агрегация тромбоцитов Агрегация, деформируемость эритроцитов ВК, гематокрит, ФГ, тромбин, АЧТВ, фибринолитическая активность, лизис эуглобулиновой фракции, плазминоген, плазмин активаторы, антиактиваторы Pg ПДФ, РКФМ, D-димер АТ-III, PrC, PrS Методы исследования тромбоцитарно- сосудистого гемостаза Атромбогенная активность сосудистой стенки - антиагрегантная - фибринолитическая -антикоагулянтная Манжеточная проба

38. СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА ГЕМОРЕОЛОГИЯ ПРОТИВО-СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗ Фибринолитическая активность Гемореологическая составляющая подтипов ишемического инсульта Норма Антиагрегационная активность Антикоагулянтная активность П о р е з у л ь т а т а м «м а н ж е т о ч н о й» п р о б ы

39. АТЕРОТРОМБОТИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ Ухудшение реологических , свертывающих , противосвертывающих и фибринолитических свойств крови ГЕМОРЕОЛОГИЯ СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА AА ПРОТИВОСВЕРТ. СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗ Значительное снижение антиагрегационной и антикоагулянтной активности на фоне незначительного уменьшения фибринолитической активности сосудистой стенки АK ФА НИИ неврологии РАМН

40. КАРДИОЭМБОЛИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ Наибольшие изменения свертывающих и фибринолитических свойств крови на фоне выраженных гемореологических сдвигов ГЕМОРЕОЛОГИЯ СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА АА ПРОТИВОСВЕРТ. СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗ Существенное ухудшение антиагрегационной и антикоагулянтной активности в сочетаниии с повышенной фибринолитической активностью сосудистой стенки ФА АК НИИ неврологии РАМН

41. ЛАКУНАРНЫЙ ИНСУЛЬТ Сохранность противосвертывающих механизмов на фоне умеренных сдвигов реологических , свертывающих и фибринолитических свойств крови СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА ГЕМОРЕОЛОГИЯ АА ПРОТИВОСВЕРТ. СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗ Умеренные изменения антиагрегационной и антикоагулянтной активности в сочетаниии с сохранной фибринолитической активностью сосудистой стенки ФА АК НИИ неврологии РАМН

42. ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ СВЕРТЫВАЮЩАЯ СИСТЕМА ГЕМОРЕОЛОГИЯ Максимальные изменения реологических , выраженные изменения свертывающих и противосвертывающих и умеренные изменения фибринолитических свойств крови АА ПРОТИВОСВЕРТ. СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗ Умеренное снижение антиагрегационной , антикоагулянтной и резкое нарастание фибринолитической активности сосудистой стенки ФА АК НИИ неврологии РАМН

43. Основные принципы медикаментозной профилактики тромбозов • Выявление факторов риска и маркеров возникновения тромбозов (вязкость крови, фибриноген, фибринолиз, гематокрит, агрегация тромбоцитов, продукты деградации фибрина/фибриногена и т.д.)• Выявление индивидуальных особенностей функционирования системы гемостаза и проведение патогенетически обоснованной коррекции нарушений• Учет индивидуальной чувствительности к препаратам (в том числе in vitro)

44. Эмболические нарушения Кардиоэмболический инсульт Нарушения гемоциркуляции Гемодинамический инсульт Патология сердца

45. Кардиальные нарушения, сопряженные с гемодинамическим инсультом • Безболевая ишемия миокарда – 15,3% • Брадисистолическая форма постоянной фибрилляции предсердий – 11,1% • Синдром слабости синусового узла – 8,3% • Пароксизмальная фибрилляция предсердий – 6,9% • Острый инфаркт миокарда – 5,6% • Пароксизмальная желудочковая тахикардия – 5,6% • Частая желудочковая экстрасистолия – 2,8% • Преходящая атриовентрикулярная блокада 2-3 степени с паузами 2 сек и более – 1,4% • Фибрилляция желудочков – 1,4% • Отказ электрокардиостимулятора – 1,4% НИИ неврологии РАМН

46. Стратификация причин кардиоэмболического инсульта Парокс. неревм. ФП Постинфарктный кардиосклероз Ревматические пороки Постоянная неревматическая ФП Пролапс митрального клапана с миксоматозной дегенерацией створок Инфекционный эндокардит Протезированные клапаны Аневризма межпредсердной перегородки Число больных НИИ неврологии РАМН

47. ЭТАПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МОЗГОВЫМ ИНСУЛЬТОМ ДОГОСПИТАЛЬНЫЙ ЭТАП • Эффективность первых этапов лечения определяется их своевременностью и целенаправленностью. • Своевременность – это оказание специализированной помощи в пределах “терапевтического окна”, т.е. в первые 3-6 часов от начала заболевания

48. ДОГОСПИТАЛЬНЫЙ ЭТАП Лечение пациентов с инсультом на догоспитальном этапе, которое обычно проводится бригадой скорой помощи, состоит из следующих компонентов: • 1.Оценка состояния дыхательных путей, дыхания и кровообращения (2-3 мин). • 2. Определение признаков, обосновывающих предварительный диагноз инсульта (4-5 мин). • 3. Восстановление проходимости дыхательных путей, устранение западения корня языка и челюсти, проведение туалета дыхательных путей и поддержание их проходимости во время транспортировки. При необходимости – интубация трахеи (4-5 мин). • 4. Ингаляция увлажненного кислорода (2-3 мин). • 5. Вспомогательная или искусственная вентиляция легких по показаниям. • 6. Мониторинг сердечного ритма и артериального давления (1-2 мин). • Циркуляторный коллапс при ишемическом инсульте очень редкое явление, а если он инаблюдается, то, как правило, за счет сопутствующих заболеваний, таких как острый инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца, передозировка лекарственных средств, сепсис и т.д.

49. ДОГОСПИТАЛЬНЫЙ ЭТАП • При артериальной гипотензии артериальное давление повышают, т.к. артериальная гипотензия суживает терапевтическое окно, способствует расширению зоны инфаркта, усугубляет прогноз. У больных с ишемическим и геморрагическим инсультом гораздо чаще наблюдается гипертензия. Однако она имеет транзиторный характер и, как правило, коррекция не требуется, пока больной не поступит в стационар. • В качестве экстренной терапии при выраженной артериальной гипертензии показано применение клофелина - 1 мл 0,01% раствора, разведенного в 10 мл физиологического раствора внутривенно медленно или капельно 2мл/мин, или 1 таблетку (0,0075 г) под язык. При неэффективности показано применение пентамина 25-50 мг (0,5-1 мл 5% титрованного раствора внутривенно струйно или нитропруссида натрия - 50 мг, растворенного в 500 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно под контролем артериального давления). • 7. Пункция вены, установление катетера для внутривенных инфузий. Медленная инфузия изотонического раствора натрия хлорида для поддержания венозного доступа (4-5 мин).

50. ДОГОСПИТАЛЬНЫЙ ЭТАП • 8. Определение уровня глюкозы в крови экспресс методом. При пониженном ее содержании, что наблюдается крайне редко, медленное введение 50 мл 40% раствора глюкозы. Гипергликемия, является фактором, усугубляющим течение инсульта, усиливающим ацидоз в ишемизированных перифокальных зонах, расширяющим зону необратимого поражения нейронов, усугубляющим мозговые явления и процент инвалидизации больных, которые нуждаются в постороннем уходе. При этом гипергликемия может быть расценена как ятрогенный фактор неблагоприятного исхода лечения больных инсультом. • Нецелесообразно и применение эуфиллина как производного ксантина. В зонах ишемии фермент метаболизма ксантина подвергается трансформации из Д-формы (ксантиндегидрогеназы) в О-форму (ксантиноксидазу). Под ее влиянием при реперфузии, к чему мы стремимся в процессе терапии, при превращении гипоксантина в ксантин, образуется супероксид (О2-) – высокореактивный кислородный радикал, который значительно активирует пероксидное и гидрогенпероксидное окисление липидов. • 9. Всем больным с нарушением сознания – введение налоксона (в качестве ингибитора высвобождения глутамата, 1мл – 0,4 мг в/в).