Denosumab et cancer de prostate Dr Beuzeboc

1. Denosumab et cancer de prostateDr Beuzeboc

2. A vicious cycle of bone destruction may develop in the presence of tumour cells Osteoblasts and other bone cells increase expression of RANK Ligand Overexpression of RANK Ligand drives increased formation, function and survival of osteoclasts, leading to excessive bone resorption RANK Ligand Osteoblasts Osteoclast Tumour cells produce factors that stimulate osteoblasts to secrete RANK Ligand Bone resorption releases growth factors from the bone matrix that may perpetuate tumour activity Tumour Adapted from Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64;Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2:58493.

3. D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GR D’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64 Mécanisme d’action du dénosumab

4. RANK Ligand est surexprimé dans des modèles précliniques de métastases osseuses Expression d’OPG et RANKL dans les co-cultures d’osteoblastes et de lignées cellulaires de cancer de prostate OSB + 2b OSB + 2a OSB + LNCaP OSB + PC3 Control Control OPG RANK Ligand OSB, primary mouse osteoblast; Prostate cancer cell lines MDA PCa 2a, MDA PCa 2b, LNCaP and PC3; OPG, osteoprotegerin Fizazi K et al. Clin Cancer Res 2003;9:2587–97.

5. Un uNTx élevé est associé avec un mauvais pronostic dans les cancers de prostate avancés uNTx 50100 nmol/mmol créatinine uNTx ≥ 100 nmol/mmol créatinine P 3.82† < 0.001 SRE 3.25‡ < 0.001 2.65† 0.003 Décès 4.59‡ < 0.001 Risque relatif (†versus uNTx < 50 ou ‡versus uNTx < 100 nmol/mmol creatinine) 0 1 10 Brown JE et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:59–69.

6. Un uNTx élevé est associé à une diminution de la survie dans les cancers de prostate Survie globale des patients avec métastases osseuses de cancer de prostate traités par acide zolédronique (n = 94) uNTx < 20 nmol/mmol créatinine uNTx ≥ 20 nmol/mmol créatinine 100 80 P < 0.0001 60 Survie (%) 40 20 0 1 0 2 3 Temps à partir du screening (ans) Rajpar S et al. Ann Oncol 2010;21:1864–9.

7. Etude de phase II du denosumab chez les patients ayant un taux élevé d’uNTx sous biphosphonates Critère de jugement principal Proportion de patients avec uNTx < 50 nmol/L* à la semaine 13 R A N D O M I S A T I O N BisphosphonatesIV / 4 semaines (n = 37) Denosumab 180 mg SC / 12 semaines (n = 36) (N = 111) Denosumab 180 mg SC / 4 semaines (n = 38) • Critères inclusion • Métastases osseuses • TTT antérieur Bisphosphonates • uNTx > 50 nmol/L* Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. *Corrigé en fonction de la créatinine;

8. Le denosumab normalise uNTx chez plus de patients que lorsque l’on poursuit les biphosphonates IV 78a 64b 29 Normalisation uNTx 100 90 80 70 60 Patients avec uNTx < 50 nmol/L* à semaine 13 (%) 50 40 30 20 10 0 Bisphosphonate IV / 4 sem (n = 35) DenosumabSC / 12 sem (n = 33) DenosumabSC / 4 sem (n = 36) Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009;27:1564–71. *Corrigé en fonction de la creatinine. aP < 0.001 vs IV bisphosphonate;bP ≤ 0.005 vs IV bisphosphonate.

9. Etude de phase III du denosumab vs acide zolédronique dans les CPRC avec métastases osseuses Critères d’exclusion Bisphosphonates oraux pour le traitement des métastases osseuses Bisphosphonates IV antérieurs R A N D O M I S A T I O N Study 103 Denosumab 120 mg SC /4 sem+Placebo IV / 4 sem* (n = 950) N = 1904 Supplementation journalière avec calcium (≥ 500 mg) and vitamin D (≥ 400 IU) Zoledronate 4 mg IV / 4 sem* + Placebo SC / 4 sem (n = 951) • Critères d’inclusion • CRPC • Métastases osseuses *dose ajustée à la clairance de la créatinine au départ et les suivantes déterminées par la créatininémie Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

10. Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration (2) Temps jusqu’au premier événement osseux (SRE) Dénosumab vs Acide ZolédroniqueTemps jusqu’au premier évènement osseux (SRE) 1 Réductionrisque 18 % 0,75 HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)p = 0,0002 (non-infériorité) p = 0,008 (supériorité) Sujets sans SRE 0,5 Médiane (mois) 0,25 Dénosumab 20,7 17,1 Acide zolédronique Mois 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Patients à risque Acide zolédronique Dénosumab 951 950 733 758 544 582 407 472 299 361 207 259 140 168 93 115 64 70 47 39 115 - D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22

11. Dénosumab vs Acide ZolédroniqueTemps jusqu’au premier événement osseux(SRE) et événements osseux suivants Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration Temps jusqu’au premier événement osseux et événements osseux suivants (analyse événements multiples) 2 Réductionrisque 18 % 1,6 RR = 0,82 (IC95 : 0,71, 0,94) 1,2 p = 0,008 0,8 Événements 0,4 Dénosumab 494 Acide zolédronique 584 0 Mois 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Nombre cumulé moyen de SRE par patient *Événements survenant au moins 21 jours après le début de l’étude D’après Fizazi K et al, Lancet 2011 377:813–22

12. Dénosumab vs Acide Zolédronique. Survie globale . Survie globale 1 HR = 1,03 (IC95 : 0,91-1,17) p = 0,65 0,75 Survie 0,5 Dénosumab 0,25 Acide zolédronique Mois 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Patients à risque (n) Acide zolédronique Dénosumab 951 950 864 872 745 746 635 645 519 552 401 427 297 310 207 233 143 156 98 99 55 54 117 D’après Fizazi K et al, Lancet 2011377:813–22

13. Moins de SREs avec le denosumab vs acide zolédronique, quel que soit le type de SRE 25 Zolédronate (n = 951) 21 Denosumab (n = 950) 20 19 15 14 15 Patients avec premier SRE (%) 10 4 5 3 <1 <1 0 Compression Irradiation Fracture pathologique Chirurgie Osseuse osseuse médullaire Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

14. Denosumab diminue les marqueurs du turnover osseux comparé à l’acide zolédronique uNTx (marqueur ostéolytique) BSAP (marqueur ostéoblastique) 40 Zoledronate (n = 719) Zoledronate (n = 739) Denosumab (n = 738) 20 Denosumab (n = 755) 0 -27 Médiane changement (Q1, Q3) / baseline (%) -20 -35 -40 -69 -60 -84 -80 P < 0.0001 -100 P < 0.0001 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.

15. Pas de différence significative dans le taux d’ostéonécrose de mâchoire (ONJ) entre denosumab et acide zolédronique Tous les patients (N = 5723) 6 Zolédronate (n = 2836) ONJ potentielle (n = 276) Denosumab (n = 2814) 4 P = 0.13 Proportion de patients (%) ONJ confirmée (n = 89) 1.8 1.8 2 1.3 1.0 0.8 0.5 Denosumab (n = 52) 1.8% Zoledronate (n = 37) 1.3% 0 Année 1 Année 2 Année 3 Incidence cumulée ONJ Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].

16. Le denosumab peut être utilisé chez les insuffisants rénaux sans adaptation de dose. • - Etude de 16 semaines chez 55 patients présentant une fonction rénale variable, de normale à terminale nécessitant une dialyse, évaluant les effets d’une dose unique de denosumab (60 mg S.C) • - Les perturbations de la fonction rénale ne modifient pas significativement les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du denosumab • - Une supplémentation vitamino-calcique n’était pas requise dans le protocole. • - L’effet secondaire le plus fréquent a été une hypocalcémie ; 7 ont présenté un nadir de calcémie entre 1.9 et 2 mmol/l et 5 un nadir < 1.9 mmol/l Block GA, J Bone Miner Res. 2012 Mar 28 16 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005

17. ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6 • Critères d’inclusion • CRPC M0 • Haut risque de métastases osseuses • PSA ≥ 8,0 ng/ml • et/ou • Temps doublement du PSA ≤ 10,0 mois • Critères d’exclusion • Métastases osseuses • Métastases extrasquelettiques (sauf ganglions) • Bisphosphonates IV Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem. (n = 716) Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases osseuses ou décès Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem. (n = 716) • Objectif I : • Survie sans M+ os • Objectif II : • Temps  1ère M+ os • SG Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque (1)

18. Denosumab 147 Trial Baseline Characteristics 1PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months 2PSA level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0 months

19. ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6 Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0

20. Denosumab 147 Trial Temps jusqu’à métastase symptomatique

21. Denosumab 147 Trial Time to Symptomatic Bone Metastasis By Disease Characteristics 1PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10 months 2PSA level < 8.0 ng/mL and PSA doubling time ≤ 10.0 months OR PSA level ≥ 8.0 ng/mL and PSA doubling time > 10.0 months

22. Denosumab 147 Trial Time to Symptomatic Bone Metastasis By Demographic Characteristics

23. Denosumab 147 Trial Overall Survival

24. Denosumab 147 Trial Summary of Adverse Events N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of drug

25. Etude de phase III denosumab vs placebo • - Taux d’effets secondaires et d’AEs similaires dans les 2 groupes • - Sauf pour les ONJ et les hypocalcémies • - 33 pts (5%) ont présenté une ONJ dans le bras denosumab vs 0 dans le bras placebo • - 12 pts (2%) ont présenté une hypocalcémie dans le bras denosumab vs 2 (<1%) dans le bras placebo • . Smith MR, Lancet, janvier 2012