Infertilità endometriale : definizione di un problema

1. Infertilità endometriale:definizione di un problema Gallarate 2 aprile 2009 Dott.ssa Paola Monti Divisione Ginecologia e Ostetricia Azienda Ospedaliera S. Antonio Abate Gallarate (Va)

2. Infertilità endometriale • INFERTILITA’èla condizione per la quale dopo 12 mesi di rapporti sessuali non protetti la coppia non riesce a procreare. • Nella razza umana la coppia fertile raggiunge il concepimento dopo 2-3 mesi di rapporti (il tasso di concepimento per ciclo è del 20-25%). • La sterilità è una condizione che riguarda il 10-15% delle coppie in età riproduttiva. • In Italia ogni anno 500.000 coppie chiedono un consulto per infertilità.

3. Infertilità endometriale Cause di infertilità

4. Infertilità endometriale Tra le cause femminili di infertilità: • 40% mancanza di ovulazione; • 40% patologia tubarica, uterina, pelvica; • 10% malformazioni anatomiche o patologia tiroidea; • 10% cause inspiegate.

5. Infertilità endometriale • L’endometrio è la mucosa di rivestimento delle pareti della cavità uterina. • Rappresenta solo l’ 1-3 % del peso dell’utero. • Regola importanti funzioni biologiche: • la mestruazione, • l’ impianto dell’embrione. • Una sua differenziazione o proliferazione abnorme può determinare in ambito riproduttivo: • il fallimento del processo d’impianto embrionale, • l’interruzione di una gravidanza avviata.

6. Infertilità endometriale Impianto della blastocisti • La sequenza di eventi in base ai quali la blastocisti si attacca all’endometrio e vi si annida è un processo complesso dal punto di vista endocrinologico e biomolecolare. • Un importante fattore limitante il successo riproduttivo è costituito dal successo dell’impianto della blastocisti nell’utero. • Ciò dipende dalla corretta realizzazione di una complessa serie di eventi endocrini, paracrini, autocrini che avvengono da un lato nell’endometrio, dall’altro nella blastocisti

7. Infertilità endometriale L’endometrio gioca un ruolo fondamentale nella genesi della gravidanza: Contribuisce al trasferimento del liquido spermatico dalla cervice uterina alle tube di Fallopio, Aiuta lo sviluppo di morula e blastocisti entro la cavità uterina, Provvede alla scarificazione della zona pellucida della blastocisti, all’attacco ed impianto della zona free della blastocisti nella mucosa, alla regolazione post impianto della crescita dell’embrione. Come queste funzioni siano espletate è ancora in gran parte sconosciuto, si tratta di evidenze spesso acquisite dagli studi di embriologi dediti alle tecniche di IVF.

8. Infertilità endometriale La discrepanza esistente tra l’ovulazione –fisiologica o indotta- ed il tasso di impianto è sempre stato motivi di ricerca approfondita: • Perché l’80% delle donne anovulatorie riesce ad ovulare dopo terapia ma meno della metà di esse ottiene la gravidanza? • Perché il tasso d’impianto/gravidico nelle donne che ricevono un transfer di più embrioni qualitativamente perfetti è solo di circa il 50% ? • Perché il tasso d’impianto per embrione è inferiore al 20%?

9. Infertilità endometriale • L’impianto inizia con la fecondazione dell’ovocita e termina con la formazione dei villi placentari primari, secondari e di ancoraggio, cioè con la costituzione di una placenta strutturalmente e funzionalmente matura: • Prima fase / preadesiva • Seconda fase / apposizione, adesione e penetrazione della blastocisti • Terza fase / placentazione

10. Infertilità endometriale • Uno dei fattori critici per il successo dell’impianto dell’embrione è che l’endometrio sia recettivo per la blastocisti. • L’endometrio è un tessuto per la maggior parte del tempo refrattario all’impianto. • Esiste una finestra d’impianto endometriale cioè un periodo temporalmente limitato nel quale l’endometrio consente l’impianto della blastocisti: la sua durata nella donna è di 3-4 gg, tra il 16° ed il 20° giorno del ciclo.

11. Infertilità andometriale Modificazioni endometriali: Modificazioni morfologiche Modificazioni delle molecole di adesione e dei loro recettori Secrezione di citochine

12. Infertilità endometriale Modificazioni morfologiche: • Trasformazione secretiva delle ghiandole endometriali, edema e decidualizzazione dello stroma. • L’aumentata prominenza dei vasi viene considerata come una manifestazione dell’incrementato flusso sanguigno in relazione all’edema. • L’edema stromale e la congestione vascolare sono le prime alterazioni morfologiche persistenti dell’endometrio nel corso della gravidanza. • Entro la prima settimana di gestazione l’endometrio ad un’analisi ultrastrutturale si trova in uno stato ipersecretorio: subisce caratteristiche modificazioni (dette di Arias Stella) • L’epitelio si ripiega e le cellule endoteliali si distendono e mostrano un citoplasma più chiaro, alcune sviluppano nuclei grossi ed ipercromici-poliploidi.

13. Infertilità endometriale Modificazioni delle molecole di adesione e dei loro recettori: L’endometrio acquisisce la capacità di consentire l’adesione della blastocisti mediante la comparsa di un pattern di integrine, famiglia di recettori per le molecole di adesione. La loro comparsa dipende dalla fase del ciclo ed è ormonalmente regolata.

14. Infertilità endometriale Secrezione di citochine: L’endometrio è un tessuto capace di secernere grandi quantità di citochine, importanti mediatori locali di numerosi eventi biologici tra i quali l’infiammazione e probabilmente anche la mestruazione e l’impianto. • LIF – LeukemiaInhibitoryFactor • Interleukina 1 • HeparinBindingEpidermalGrowthFactor • ColonyStimulatingFactor 1 Tali mediatori svolgono un ruolo fondamentale nell’ipotetico dialogo biochimico fra endometrio ed embrione.

15. Infertilità endometriale Le nostre conoscenze in questo campo sono ancora limitate: • quali molecole sono prodotte dalla blastocisti per attivare i recettori endometriali e viceversa? • quali precisi ruoli ? Argomento da approfondire per la conoscenza del concepimento e della sua prevenzione.

16. Infertilità endometriale Gli steroidi ovarici regolano la crescita e lo sviluppo dell’endometrio (1) • Le cellule che costituiscono lo strato ghiandolare endometriale sono sotto il controllo di ormoni ovarici e si modificano durante le fasi del ciclo mestruale: dalla fase proliferativa sotto l’influenza estrogenica alla fase secretoria sotto l’influenza progestinica. • Se nonsi verifica il concepimento la produzione di estrogeni e progesterone nell’ovaio diminuisce, il supporto ormonale per l’endometrio sviluppato viene meno e l’intero strato si sfalda in un processo noto come mestruazione. • Se si verifica il concepimento l’endometrio si trasforma in decidua sede di impianto e produce hCG che stimola il corpo luteo a secernere progesterone onde evitare la mestruazione

17. Infertilità endometriale Gli steroidi ovarici regolano la crescita e lo sviluppo dell’endometrio (2) Il progesterone tra gli ormoni sessuali è necessario perché avvenga l’impianto della blastocisti (la maggior parte delle modificazioni endometriali volte a favorire l’impianto è guidata dal progesterone maturazione secretiva dell’endometrio). Secondario il ruolo degli estrogeni nel controllo della recettività endometriale (limitato alla rigenerazione post mestruale dell’endometrio ed alla stimolazione in esso della formazione dei recettori per il progesterone). Elevati livelli di estrogeni e progesterone sono addirittura dannosi per l’impianto. Determinante per una buona preparazione endometriale è la durata dell’esposizione agli steroidi ovarici più delle concentrazioni stesse o del rapporto fra loro.

18. Infertilità endometriale Valutazione della recettività endometriale: tecnica ecografica (1) Attraverso la tecnica ecografica transvaginale è possibile trarre informazioni circa le alterazioni nella morfologia endometriale dovute all’assetto ormonale: Due aspetti ecografici dell’endometrio cambiano durante il ciclo ovarico: lo spessore e l’ecogenicità. Lo spessore è cumulativo ed è dato dai due strati contrapposti: l’endometrio aumenta di spessore durante la fase follicolare del ciclo ovarico contemporaneamente alle aumentate concentrazioni di estrogeni.

19. Infertilità endometriale Valutazione della recettività endometriale: tecnica ecografica (2) • Uno spessore endometriale inferiore a 5 mm si osserva di solito nella prima parte della fase follicolare fino a circa la metà di questa. • Al momento dell’ovulazione ci si attende un quadro di iperecogenicitàcon uno spessore di 10-14 mm. • Dopo l’ovulazione, in presenza di progesterone, scompare l’aspetto a tripla linea tipico della fase follicolare e compare un’iperecogenicitàendometriale di 13 mm o più contemporaneamente alle alterazioni secretive morfologicamente rilevabili.

20. Infertilità endometriale Valutazione della recettività endometriale: tecnica ecografica (3) Spessore endometriale = indice prognostico di impianto della gravidanza? Non univoco consenso nella pratica clinica. Unico dato certo: uno spessore endometriale inferiore a 6 mm non è compatibile con l’instaurarsi della gravidanza. L’endometrio in cicli con concepimento -monitorati ecograficamente- continua ad ispessirsi durante tutta la fase luteale del ciclo, evento non evidenziabile in cicli senza concepimento.

21. Infertilità endometriale Valutazione della recettività endometriale: tecnica istologica (1) La biopsia endometriale è importante nella valutazione della sua maturazione ed impiegata per diagnosticare i difetti della fase luteinica fin dal 1949. La valutazione istologica dello sviluppo endometriale in fase postovulatoria è stata riassunta in un classico lavoro di Noyes che correla le caratteristiche istologiche dell’endometrio con le variazioni della temperatura basale e sviluppa dei criteri standardizzati per una “datazione” tuttora utilizzati. Variazioni istologiche descritte nella figura Le mutazioni morfologiche presenti nella prima settimana dopo l’ovulazione si manifestano inizialmente nella componente ghiandolare (mitosi, vacuolizzazione basale e secrezione) successivamente nelle variazioni stromali (edema, reazione predeciduale e infiltrazione leucocitaria).

22. Infertilità endometriale Valutazione recettività endometriale: tecnica istologica (2) Si ha uno sviluppo endometrialeNORMALEquando i dati istologici e cronologici dell’endometrio sono concordanti nell’ambito di 2 giorni. Quando differiscono per più di due giorni si dice che l’endometrio è FUORI FASE Capire la corretta procedura per la biopsia è fondamentale qualora il trattamento dovesse basarsi sui risultati della biopsia. La reale sensibilità e specificità della biopsia quali sono? Problematiche aperte: tecnica e tempi di biopsia, possibilità di variazioni interpretative soprattutto in relazione a biopsie precoci e tardive, mancata sincronia fra stroma ed epitelio.

23. Infertilità endometriale Conclusioni: Lo studio dell’endometrio rappresenta una tappa fondamentale nella diagnostica della coppia infertile. L’approfondimento delle conoscenze degli eventi determinanti l’impianto della blastocisti aiuta nella comprensione del deficit endometriale, qualora si sia individuato questo come possibile fattore causale. La ricerca embriologica in ambito di IVF ha apportato notevoli passi avanti nella conoscenza del ruolo endometriale in fase d’impianto così come la strumentazione chirurgica per l’esecuzione di biopsia endometriale ha dato il proprio contributo nel perfezionamento del prelievo bioptico stesso. Non resta che attendere i risultati di questi settori di ricerca.

24. …grazie