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Análisis de supervivencia

Análisis de supervivencia. Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular. X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Palma de Mallorca 8 al 11 de mayo 2012. Clara Martorell 10 de mayo de 2012. INTRODUCCIÓN. Análisis de supervivencia

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  1. Análisis de supervivencia Interpretación de datos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos Palma de Mallorca 8 al 11 de mayo 2012 Clara Martorell 10 de mayo de 2012

  2. INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia • Estudio de variables binarias tiempo-dependientes • Apropiado para periodos de seguimiento desiguales • Intervalo desde el inicio del seguimiento hasta la aparición del evento o fin del seguimiento si el evento no ocurre (tiempo incompleto o censurado) • Objetivo: describir las probabilidades de ocurrencia (o no ocurrencia) y la evolución de la tasa de incidencia del evento a lo largo del seguimiento Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  3. INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia • Métodos estadísticos • Kaplan – Meier • Estima la probabilidad de supervivencia en un tiempo t multiplicando la probabilidad en un tiempo anterior (t-1) por la probabilidad condicionada de que los supervivientes en t-1 también sobrevivan en t • Método Actuarial • Agrupa el tiempo de participación en intervalos predeterminados y estima la probabilidad de supervivencia en los intervalos Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  4. INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia • Función de supervivencia • Describe de forma global el proceso de supervivencia de la población estudiada • Función de riesgo • Representa la probabilidad condicionada por unidad de tiempo que tiene un sujeto de fallecer en un instante si ha sobrevivido hasta el instante anterior • Representan tasas de incidencia Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  5. Ann Intern Med. 2011;155:300-308. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  6. INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia • Comparación de curvas • Prueba de Mantel-Haenszel (Logrank) • Compara el número de eventos observados en cada grupo con el número de eventos esperados suponiendo que la incidencia del evento fuera la misma en todos los grupos • Razón de tasas (Hazard Ratio) • Evalua la magnitud de la diferencia relativa entre 2 curvas Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  7. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  8. INTRODUCCIÓN Análisis de supervivencia • Modelo de regresión de Cox • Evalúa el efecto de una o más variables sobre la tasa de riesgo • Controla el efecto de variables de confusión y de variables modificadoras • Puede explicar, predecir y describir la evolución de la tasa de riesgo a partir de un conjunto de variables predictoras Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  9. British Journal of Cancer (2004) 90(8), 1516 – 1520 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  10. Análisis de Supervivencia en ONCOLOGÍA Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  11. Análisis de supervivencia en oncología • Ensayos en Oncología • Evento = muerte o progresión • Representación de la probabilidad de estar libre del evento estudiado a lo largo del tiempo: • % de pacientes libres del evento en un t determinado • Medianas de tiempo libre del evento • Comparación efecto tratamiento • HR con IC95% • Análisis por subgrupos • Análisis multivariante Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  12. SATURN study design Erlotinib 150mg/day PD Chemonaïve advanced NSCLC n=1,949 4 cycles of 1st-line platinum-based doublet* Non-PD n=889 1:1 Placebo PD Co-primary endpoints: • PFS in all patients • PFS in patients with EGFR IHC+ tumours Secondary endpoints: • Overall survival (OS) in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC– tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; quality of life (QoL) Stratification factors: • EGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate) • Stage (IIIB vs IV) • ECOG PS (0 vs 1) • CT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others) • Smoking history (current vs former vs never) • Region Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  13. Las medianas de supervivencia corresponden al momento en el que la probabilidad acumulada de supervivencia es del 50%: - En este caso, aproximadamente 12 y 10 semanas. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS probability 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  14. El riesgo (instantáneo) de progresar queda reducido entre un 8 y un 38%, con una seguridad del 95% (probabilidad de equivocarnos <5%), en el grupo erlotinib. Podemos afirmar que el resultado es estadísticamente significativo, ya que el intervalo de confianza no cruza el 1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS probability HR=0.71 (0.62–0.82) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  15. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 El test estadístico de comparación de curvas Log-rank test nos confirma la significación estadística que ya podíamos ver con el IC95% del HR PFS probability HR=0.71 (0.62–0.82) Log-rank p<0.0001 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  16. HR= ln ST(t)/ ln SC(t) A las 12 semanas = 0.693 A las 24 semanas = 0.661 El HR es una medida variable en función del tiempo de seguimiento 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS probability 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  17. SG mediana 14,8 vs 10,9 meses HR 0,65 IC95% 0,54 – 0,77 (p<0,001) De Bono et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  18. Theeffectofabirateroneacetateandprednisoneonoverallsurvivalwasconsistentacrossallsubgroups(Fig. 2), andthesignificanceofthetreatmenteffectonoverallsurvivalwasrobustafteradjustmentforstratificationfactorsin a multivariateanalysis (hazard ratio fordeath, 0.66; 95% CI, 0.55 to 0.78; P<0.001) (Table 2). Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  19. Pacientes con ECOG 2: • Abiraterona 30% (239) • Placebo 31% (123) Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  20. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  21. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  22. Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  23. Descripción respuesta tumoral • % de pacientes con respuesta en algún momento del tratamiento • Magnitud de la respuesta • Completa • Parcial • Grupo vemurafenib • Respuesta objetiva = 48% , IC95% 42 a 55 • Grupo dacarbazina • Respuesta objetiva = 5%, IC 95% 3 a 9 Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  24. Waterfallplot Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  25. Waterfallplot Chapman et al. N Engl J Med 2011;364:2507-16 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  26. Análisis de Supervivencia en OTRAS PATOLOGÍAS: CARDIOVASCULAR Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  27. Análisis de supervivencia en otras áreas • Estudios de supervivencia en muchas patologías • Cardiovascular • Neumología • Infecciosas • Psiquiatría Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  28. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  29. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  30. Análisis de supervivencia en otras áreas • Cambios conceptuales • Nuevos conceptos de evento • Comunicación e interpretación resultados • Curvas hacia arriba (y no hacia abajo) • No hay medianas (baja frecuencia del evento) • HR ≠ RR • Tasas de incidencia • Nuevos cálculos para la evaluación económica • NNT/NNH Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  31. ¿Curvas hacia abajo o hacia arriba? • Curva hacia arriba • Si frecuencia de evento < 30% Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  32. ¿Curvas hacia abajo o hacia arriba? • Corte eje y • Eje completo  permite ver diferencia absoluta entre 2 curvas • Eje incompleto  visualizar mejor diferencias relativas Jager et al. Kidney International (2008) 74, 560–565 Pocock et al. Lancet 2002; 359: 1686–89 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  33. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  34. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  35. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  36. HR 1,12 IC95% 0,75 – 1,68 Estudio de no inferioridad – límite superior IC95% < 2 p no inf 0,003 p sup 0,52 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  37. Pacientes que han sufrido el evento en el momento de presentación de los resultados (mediana de seguimiento de 1,8 años) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  38. Tasa de evento  pacientes-año que han sufrido el evento Diferente de proporción de evento y de incidencia acumulada Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  39. Riesgo instánteo de sufrir el evento (apixabanvswarfarina) Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  40. 182/6015 RR = = 0,9156 199/6022 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  41. HR ≠ RR 93/123 RR = = 0,88 104/121 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  42. NNT • Concepto clásico • Número de pacientes que deben ser tratados con el fármaco experimental para evitar un evento • Cálculo a partir de la RAR • Variables tiempo-dependientes • Seguimiento desigual de los pacientes • Presentación de los resultados • Incidencia acumulada  NNT basado en paciente • Tasa de incidencia anual  NNT basado en paciente-tiempo Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  43. NNT - paciente • ¿Cómo calcularlo e interpretarlo? • NNT basado en paciente  incidencia acumulada • A partir de los datos de supervivencia libre del evento en un momento determinado 1 NNT = St - Sc • Interpretación como el NNT “clásico” (acompañado siempre del tiempo de seguimiento) Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  44. NNT = 1/St – Sc: A las 12 semanas = 100/(53-40)= 7,69 A las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS probability 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  45. NNT a las 24 semanas = 100/(31-17)= 7,1 Para conseguir que un paciente más esté libre de progresión a las 24 semanas, debemos tratar con erlotinib a 7 pacientes. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 PFS probability 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time (weeks) Capuzzo et al. Lancet Oncol 2010; 11: 521–29 Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  46. Altman et al. BMJ 1999;319:1492–5 Lat et al. J Clin Oncol 1988;6:9­17. Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  47. NNT – paciente-tiempo • ¿Cómo calcularlo e interpretarlo? • NNT basado en paciente-tiempo • A partir de los datos de tasa de incidencia anual (hazards) del evento por 100 (ó 1000) pacientes • Número de eventos/ suma de unidades de tiempo que los sujetos de la población han estado en riesgo • La inversa de la diferencia entre las tasas de incidencia representa la tasa de incidencia de eventos prevenidos por paciente-tiempo • El NNT derivado  núm de pacientes-tiempo a tratar para prevenir un evento Suissa et al. J Clin Epidemiol. 2012;65:42-6. Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006; Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  48. NNT – paciente-tiempo NNT = 100/1,60-1,27= 303 Para evitar un evento (ictus o embolismo sistémico) habría que tratar 303 pacientes-año Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  49. NNT – paciente-tiempo • “Anualización” del NNT • Aplicable siempre que: • Pocas pérdidas • Riesgo constante a lo largo del tiempo • NNT no depende del tiempo de seguimiento • Beneficio del tratamiento constante a lo largo del tiempo • ¿es lo mismo tratar a 12 pacientes durante 1 año que a 6 durante 2? • Seguimientos a largo plazo y/o tratamientos crónicos • Incidencia absoluta del evento será mayor cuanto mayor sea el seguimiento • Ventajas • Estandarización  interpretación y comparabilidad Mayne et al. J Clin Epidemiol. 2006; Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

  50. conclusiones • Análisis de supervivencia  variables binarias tiempo-dependientes • Conocer el diseño del estudio para interpretarlo • Descripción variables adecuadas según el diseño • Interpretación de los resultados • Variación de la interpretación del NNT según datos usados para el cálculo Análisis de Supervivencia: Interpretación de ensayos en Oncología y Terapia Cardiovascular X Curso de Selección y Evaluación de Medicamentos

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