מחלת פרקינסון

1. מחלת פרקינסון • מחלת פרקינסון היא מחלה Progressive. • מחלה Neurodegenerative. • גורמת לפגם בויסות התנועה. • תלויה בגיל: 66% מהחולים בין הגילאים:50-69.

2. הסימפטומים של המחלה • הסימפטומים כפי שתוארו ע"י James Parkinson בשנת 1817: • Bradykinesia: מאופיינת ע"י האטה של התנועה, החולה מתקשה בלהתחיל תנועה. • Rigidity: נוקשות של שרירים. • Tremor: רעד במצב מנוחה. לפעמים הרעד נעלם כאשר החולה מתחיל תנועה. • Postural Instability: אי-יציבות. יש לחולים לפעמים בעיה לשמור על תנוחה נורמאלית. זה גורם לנפילות, והחולים לפעמים אינם יכולים לדאוג לעצמם.

3. הסימפטומים של המחלה

4. סימפטומים • כאשר פרקינסון תיאר את המחלה: היא פוגעת בתנועה. • אין בעיה אינטלקטואלית. • היום יודעים שיש בעיות קוגניטיביות בחולים: • פגיעת מחשבה • זיכרון • שפה

5. הפגם האנטומי במחלת פרקינסון

6. מחלת פרקינסון: מחלה של מחסור בדופאמין

7. מסלולים דופאמנרגיים במוח

8. מסלולים דופאמנרגיים במוח

9. סיבות המחלה

10. אנטאגוניסטים מוסקריניים

11. L-Dopa • תרופה זו עוברת את המחסום דם-מוח. • היא הפריקורסור המידי לדופאמין. • הופכת לדופאמין גם בפרפריה, ע"י Dopa Decarboxylase. • אנזים זה לא ספציפי לנוירון הדופאמנרגי: נמצא גם בכבד, ריאה, ומערכת העיכול. • לכן פעילות אנזים זה מגבירה את כמות הדופאמין המיוצרת בפרפריה, ואת תופעות הלוואי שלו, ומקטינה את כמות ה L-Dopa המגיעה למוח.

12. L-Dopa

13. L-Dopa+Carbidopa • איך פותרים את הבעיה הזו? • ע"י עיכוב האנזים Dopa Decarboxylase. • איזה תכונה אנחנו רוצים שתהיה במעכב זה? • שלא יעבור מחסום דם-מוח. • תרופה כזו היא: Carbidopa • L-Dopa+ CarbidopaDopicar

14. L-Dopa

15. L-Dopa+Carbidopa • Dopicar:יחס 250 מ"ג L-Dopa ל 25 מ"ג Carbidopa • Sinemet:יחס 200 מ"ג L-Dopa ל 50 מ"ג Carbidopa • זמן מחצית החים של L-Dopa בין 1-3שעות. • Carbidopa מאריך את זמן מחצית החים של L-Dopa.

16. יעילות L-Dopa • הטיפול המשולב מקטין את הדרישה ל L-Dopa ב 75%. • תוצאות קליניות הכי טובות בשנים הראשונות של הטיפול. • התרופה יעילה כנגד כל הסימפטומים של המחלה, במיוחד ברדיקנזיה. • זה עדיין הטיפול הסימפטומטי היעיל ביותר. • הטיפול יעיל לתקופה בין 3-5 שנים.

17. תופעות לוואי של L-Dopa • ללא מעכב של Decarboxylase : אנורקסיה, בחילות והקאות בכ 80% מהחולים. • ההקאות הם כתוצאה של שני החומרים (מרכז ההקאה מחוץ למחסום דם מוח). • סבילות להקאה מתפתחת אחרי כמה חודשים. • יחד עם מעכב של Decarboxylase : תופעות אלה קטנות(פחות מ 20% מהמקרים).

18. תופעות לוואי של L-Dopa • תופעות לוואי במערכת הקרדיווסקולארית: • עליית קצב לב, פרפור עליות (נדיר), כתוצאה מיצירה מוגברת של קטכולאמינים בפרפריה, וגם כתוצאה מהפעלת רצפטורים  ו אדרנרגיים. • המעכב של Decarboxylase: הפחתת הפרעות הקצב. • ירידת לחץ דם אורתוסטטית (הפעלת רצפטורים דופאמנרגיים בפרפריה).

19. תופעות לוואי של L-Dopa • אפקטים התנהגותיים: דיכאון, חרדה, ישנוניות והלוצינציות. • תופעות אלה יותר נפוצות בטיפול המשולב עם המעכב של Decarboxylase. • זאת בגלל שיותר L-Dopa מגיע למוח, ולכן נוצר יותר דופאמין, מה שיכול לגרום לפסיכוזות. • איך מטפלים בפסיכוזה שנגרמת ע"י התרופה? • ע"י תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות, כגון Risperidone (Risperdal), Olanzapine (Zyprexa). • תופעת לוואי On\Off . • Dyskinesia: ברוב החולים תוך שנתיים מתחילת הטיפול.

20. :L-dopaזהירות וContraindication • זהירות: • חולים הסובלים מכיב קיבה (התרופה גורמת לדימומים במערכת העיכול). • Contraindication: • גלאוקומה של הזווית הסגורה. • בגלאוקומה של הזווית הפתוחה אפשר לתת אם הלחץ התוך עיני מווסת.

21. מעכבי COMT • כאשר מעכבים את האנזים Dopa Decarboxylase, הL-dopa יכולה להיות מופנית למסלולים אחרים. • כמו למשל היא יכולה לעבור מטבוליזם ע"י COMT ליצירת החומר 3-O-Methyl-dopa. • חומר זה מתחרה עם L-dopa על תהליך הכניסה האקטיבית דרך נשאים במערכת העיכול, ודרך המחסום דם-מוח. • לכן עלייה ברמת חומר זה מקטינה את התגובתיות ל L-dopa.

22. מעכבי COMT

23. L-Dopa

24. מעכבי COMT

25. מעכבי COMT: תרופות • Entacapone(Comtan):מעכב COMT. • מאריכה את השפעת L-dopa, בגלל שהיא מעכבת את המטבוליזם הפריפרי של התרופה. • לכן הזמינות הביולוגית של L-dopa עולה. • התרופה נספגת בצורה טובה ממערכת העיכול. • 98% קישור לחלבוני פלסמה. זמן מחצית החיים שלה שעתיים. • התרופה לא עוברת מחסום דם-מוח.

26. שילוב של תרופות

27. מעכבי COMT:תופעות לוואי • נובעות מחשיפה מוגברת ל L-dopa: • דיסקנזיה ובלבול. • בחילות, שלשול וכאבי בטן. • ירידת לחץ דם אורתוסטטית. • הפרעות שינה.

28. אגונסטים דופאמנרגיים • זו היא גישה נוספת להפעלת רצפטורים דופאמינרגיים ב Striatum, הפעלה ישירה של רצפטורים מסוג D2. • התרופות -בניגוד לדופאמין - עוברות את ה B.B.B. • אגונסטים דופאמנרגייםאינם אפקטיביים כמו L-Dopa. • הם אפקטיביים לבד בתחילת המחלה, או יחד עם L-Dopa בשלבים יותר מאוחרים. • בשלב מתקדם של המחלה התרופות משפרות סמפטומים, ומפחיתות את כמות ה L-Dopa הדרושה.

29. אגונסטים דופאמנרגיים

30. אגונסטים דופאמנרגיים: תרופות ** Transdermal patch זריקה SC*

31. אגונסטים דופאמנרגיים • Bromocriptine (Parilac):נגזרת של Ergot. • תרופה זו מפעילה רצפטורים מסוג D2, ונחשבת לאגוניסט חלקי לרצפטור מסוג D1. • Pergolide:גם כן נגזרת של Ergot. התרופה מפעילה רצפטורים מסוג D2וD1. • תרופות אלה , בגלל שהן נגזרת של Ergo, מפעילות גם רצפטורים לנוראדרנלין ולסרוטונין. • לכן תרופות אלה גורמות ליותר תופעות לוואי (כמו הזיות, בלבול) משאר האגוניסטים הדופאמנרגיים, שאינם נגזרת של ErgotNon-ergot)).

32. אגונסטים דופאמנרגיים • Ropinirole (Requip) ו Pramipexole (Mirapex): תרופות אלה אינן נגזרת של Ergot . הן מפעילות רצפטורים מסוג D2 ו D3. • כל ארבעת האגוניסטים הנ"ל נספגים בצורה טובה במתן אורלי, ויש להם אותה השפעה תרפויטית. • התרופות אפקטיביות בחולים שפיתחו את תופעת הלוואי On\Off. • ההבדל המרכזי בין התרופות הותיקות (נגזרות של Ergot), לאלה שהן Nonergot במידת היכולת לסבול אותן ע"י החולה. • בתחילת הטיפול ב Bromocriptineו Pergolide, הן יכולות לגרום לעלייה חדה בלחץ הדם. • לכן צריך להתחיל את הטיפול במנה נמוכה.

33. אגונסטים דופאמנרגיים • Apomorphine (Apo-go): גם תרופה זו אינה נגזרת של Ergot. • התרופה נגזרת של Morphine, אבל אין לה השפעה של Opioids. • התרופה ניתנת בזריקה SC, לחולים במצב מתקדם של המחלה. • במיוחד אלה שמראים חוסר ניידות (תקופת ה” OFF”), גם אחרי טיפול ב L-Dopa. • First pass effectשל התרופה גדול, לכן היא לא יעילה במתן אורלי.

34. אגונסטים דופאמנרגיים • Rotigotine (Neupro): תרופה חדשה שהיא Non-ergot. • תרופה זו מפעילה רצפטורים לדופאמין מסוג D1D2 ו D3. • התרופה ניתנת כמדבקה (Transdermal patch), שמשחררת Rotigotine באופן איטי, רציף, ויציב משך 24 שעות. • לכן, בניגוד לשאר האגוניסטים הדופאמנרגיים, רמת התרופה נשארת יציבה בפלסמה משך היום. • זמן מחצית החיים של התרופה אחרי הוצאת המדבקה: 5-7 שעות.

35. אגונסטים דופאמנרגיים: יתרונות • אין דרישה להפיכתם לחומר פעיל ע"י אנזימים. • לא עוברים מטבוליזם לחומרים טוקסיים (רדיקלים חופשיים). • אין תחרות עם חומרים אחרים על הכניסה דרך הB.B.B . • הפעלת רצפטורים דופאמנרגיים בצורה ספציפית (L-Dopa מפעילה את כולם). • זמן מחצית חיים יותר ארוך.

36. אגונסטים דופאמנרגיים: יתרונות • החשיבות שלהן כתרופות הבחירה הראשונה: • פחות תנודתיות בתגובה מאשר מאשר L-Dopa. • פחות Dyskinesia מאשר L-Dopa. לכן אולי הכי אפקטיבי להתחיל טיפול במחלת פרקינסון עם אגונסטים דופאמנרגיים.

37. אגונסטים דופאמנרגיים:תופעות לוואי • ירידה ברמת הפרולקטין. • ירידת לחץ דם אורתוסטטית. • במינון גבוה: כיווץ חזק של כלי דם, ונמק באצבעות. • בחילות. • הלוצינציות, בלבול, חוסר תפקוד קוגניטיבי, הפרעות שינה. • ב CNS חומרים אלה גורמיםליותר תופעות לוואי מאשר L-dopa. • התרופות Ropinirole (Requip) ו Pramipexole (Mirapex), גורמת לתופעת לוואי לא נפוצה: Sleep Attacks במשך שעות היום.

38. מעכבי האנזים MAO-B • מעכבי האנזים MAO-B: התרופות מעכבות את הפירוק של דופאמין, ולכן גורמות לעלייה ברמתו. • Selegiline=Deprenyl (Jumex): • מעכב MAO-B. • התרופה ניתנת oral. זמן מחצית החיים שלה שעתיים. • השפעה תרפויטית קטנה, אם נלקחת לבד. • מתן יחד עם L-dopa הוא יעיל: מונע את הפירוק של דופאמין שנוצר מ L-dopa, מה שמאפשר לתת פחות L-dopa. • אפקט של Neuroprotection?

39. מעכבי האנזים MAO-B

40. תופעות לוואי של Selegiline • בחילות. • ירידת לחץ דם אורתוסטטית. • התרופה גורמת להפרעות שינה, אם היא נלקחת בשעות הלילה. • במינון תרפויטי אין אינטראקציה עם תירמין. • לתת בזהירות לחולים שמקבלות תרופות שמעלות את הרמה של סרוטונין (SSRI). • זה יכול לגרום לserotonin syndrome” " שהביטוי שלו: בלבול, חוסר מנוחה, נוקשות, בחילות, שלשול,coma ומוות.

41. Azilect) Rasagiline,Agilect ) • תרופה זו היא מעכב לא הפיך של האנזים MAO-B . • לא מתפרקת לאמפטאמין (בניגוד Selegiline). • זמן מחצית החיים: 3 שעות. • השפעת התרופה יותר ממושכת, בגלל העיכוב לא הפיך. • קישור לחלבוני פלסמה כ 60%.

42. Rasagiline • התרופה עוברת מטבוליזם ע"י CYP1A2 בכבד, וקוניוגציה עם חומצה גלוקורונית והפרשה דרך הכליה. • תופעות לוואי: כאבי ראש, בחילות, עצירות, הלוצנציות. • אינטראקציה בין תרופות אפשרית: תרופות כנגד דיכאון, מחשש ל serotonin syndrome” ". • גם האינטראציה עם תירמין אפשרית. • האם יש לתרופה אפקט של Neuroprotection? • תרופה זו יותר פוטנטית מ Selegiline במניעת Parkinsonisim שנגרם ע"י MPTP.

43. Rasagiline

44. אנטאגוניסטים מוסקריניים: תרופות

45. אנטאגוניסטים מוסקריניים: תופעות לוואי . אנטאגוניסטים מוסקריניים משפרים את הנוקשות והרעד. השפעה קטנה על הברדיקנזיה. • תופעות לוואי של אנטאגוניסטים מוסקריניים: • ישנוניות, חוסר מנוחה, בלבול. • בעיות ריכוז. • הלוצינציות. • שינויים במצב הרוח. • יובש בפה, טשטוש ראייה, הרחבת אישון, עצירת שתן, עצירות, עלייה בקצב הלב, הפרעות קצב לב, עלייה בלחץ התוך עיני.

46. אנטאגוניסטים מוסקריניים:Contraindication • גלאוקומה של הזווית הסגורה. • גידול שפיר בבלוטת הערמונית. • מחלות חסימה במעי. צריך להפסיק את התרופות בצורה הדרגתית. בהפסקה פתאומית: החרפת הParkinsonism . מתן בזהירות במבוגרים.

47. Amantadine (A-Parkin) • תרופה שפותחה כאנטי וירלית. • התרופה מגבירה שחרור דופאמין. • יש לתרופה אפקט אנטי מוסקריני. • השפעת התרופה נעלמת אחרי כמה חודשים. • זמן מחצית החיים: 2-4שעות.

48. Amantadine (A-Parkin) • הפרשה ללא שינוי דרך הכליה. • תופעות לוואי: הזיות ,בלבול, והפרעות במערכת העיכול. • יובש בפה. • לתת בזהירות לחולים הסובלים מאי ספיקת לב, גלאוקומה של הזווית הסגורה.