ECZ315 – FARMAKOLO JI II

1. saydin@anadolu.edu.tr http://home.anadolu.edu.tr/~saydin ECZ315 – FARMAKOLOJI II ECZ315 - FARMAKOLOJİ II, Kemoterapötikler Prof.Dr. Süleyman AYDIN Anadolu Üniv., Eczacılık Fak., Farmakoloji Anabilim Dalı

2. Derse ait genel özellikler • Dersi veren(ler) • Dersi alan(lar) • Dersin işlenme • yeri, • zamanı ve • yöntemi • Ders kaynakları • Ders sonunda beklenenler ve • ölçme yöntemleri

3. Ecz315 – Farmakoloji 2 Dersin kaynakları: * Kayaalp, S. O.: Tıbbi Farmakoloji ( Rasyonel Tedavi Yönünden TIBBİ FARMAKOLOJİ ) Hacettepe – TAŞ, 1nci cilt, 12nci baskı, Ankara 2009. * Farmakoloji Ders Kitabı, T. Farmakoloji Dernegi, Ankara 2000. * Brunton, Lazo, Parker (Ed.): Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw Hill, N.Y. 2006. * Katzung, B.G.: Basic and Clinical Pharmacology, 10th Ed. McGraw Hİll, N.Y. 2009. (http:// www.kdm.anadolu.edu.tr)

4. Ders zamanı:........ ( derse gelmenin gerekliliği, önemi ve “derse gelmeme nedenleri”...) Kemoterapi Ecz315 – Farmakoloji 2

5. Önemli NOT ve Uyarı: • Bu bilgisayar dosyasında bulunan bilgiler, sadece dersin anahatlarını belirtmektedir. • Burada belirtilmemiş olan daha detaylı bilgiler için: • derste anlatılan bilgilere ve • kaynak kitaplara bakılmalıdır.

6. Ekim 2010 Kasım 2010 Aralık 2010 Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa Pz Sa Çr Pr Cu Ct Pa Zaman...

7. Giriş Genel tanimlar, ( kemoterapi tanımı ) Genel bilgiler... ( tarihçe.. ) Pasteur, (1871) Paul Ehrlich (histolog) Domagk,1932; (prontosil--> sulfanilamid) A. Fleming, 1929 etki; Florey 1939 izolasyon: (Penicillum notatum) --> penisilin --> antibiyotik çağı..

8. Eucaryota ve Procaryota Genel yapı ve Farklılıkları • Kemoterapi tanımı, • kaynakları, • Günümüzde önem • Rezistans (direnç) • Mikrobiyoloji, biyokimya, moleküler biyoloji ve genetik, fizyoloji, farmakoloji ve • ( Güncel:) • Yeni etkili ilaç geliştirilmesinin gerekliliği

9. ecz315 – Farmakoloji 2 • Mikroorganizma (tanım, yapı bütünlüğü..) • Mikroorganizma tür Çeşitliliği • Mikroorganizma ekosistem Çeşitliliği • Patojenite / normal flora • ( Bütün mikroorganizmalar patojen midir?) • Prion, Virus • Bakteri • Fungus • Protozoa • Helminth • Ektoparazit • Neoplastik hücreler

10. . • Antibakteriyel Spektrum • Dar spektrumlu i., • Geniş “ “ • Genişçe “ “ • ----------------------------------------------------------------------- • Doz: M.I.K.; M.B.K tanımları. • Antibakteriyel etki şekli: • Tanımlar (bakterisidal ve bakteriostatik) • Bakterisidal • Penisilin, sefalosporin, vankomisin, aminoglikozit, florokinolon, rifampin, amfoterisin B* • Bakteriyostatik • Tetrasiklin, sulfonamid, kloramfenikol, eritromisin, klindamisin, metronidazol, mikonazol* • (*) fungus etkisi

11. Nasıl ? • Kemoterapötikler nasıl, hangi mekanizma ile etki ederler?

12. Antibiyotiklerin etki mekanizmaları • 1- Hücre duvarı sentezi ve butünlüğü üzerine etki • 2- Protein sentezi üzerine etki • 3- Genom (bütünlüğü) üzerine • 4- Genetik materyal sentezi

13. Nasıl ? • Mikroorganizmalar, insanların kullandığı Kemoterapötiklere karşı nasıl, hangi mekanizmalar ile karşı koyalar ?

14. Rezistans / Direnç • Direnç. • (tanım) • Direnç gelişme mekanizmaları • Direnç gelişmesinin nedenleri • Direnç gelişmesinin sonuçları

15. Rezistans / Direnç • Direnç. • (tanım) • Direnç gelişme mekanizmaları • Doğal • Aktarılan genler (mutasyonlar) • R plazmidleri ve Transpozonlar • Enzim sentezi (beta laktamazlar) • İlacın içeri alınmaması (uptake ve affinite azalması) • Hucrede ilacın modifikasyonu • İlacın bağlanma yöresinde değişiklik • İlaç dışarı atılması (efflux; P.glikoprotein sentezi artışı) • Direnç gelişmesinin sonuçları • Direnç gelişmesinin nedenleri

16. Rezistans / Direnç • Direnç. • (tanım) • Direnç gelişme mekanizmaları • Direnç gelişmesinin sonuçları • Tedavide başarısızlık • Yeni ilaç arayışı ( arayış?? ) • + Maliyet artışı • Direnç gelişmesinin nedenleri • Teşhis • İlaç seçimi (yeni ve pahalı ilaç her zaman kullanılmalı mı? ) • Doz ve Kullanım süresi

17. Başarısızlık nedenleri • Yalancı başarısızlık • Teşhis • İkincil hastalık • Enfeksiyon olmadığı durumlar • Hastaya bağlı başarısızlık • Bioyararlanım bozukluğu • İmmun yetmezlik varlığı • İlaca bağlı başarısızlık • Mikroplara bağlı başarısızlık

18. Başarısızlık nedenleri • Yalancı başarısızlık • Hastaya bağlı başarısızlık • İlaca bağlı başarısızlık • Protez, İlaç penetrasyon/ erişim zorluğu, BOS vb. • Cerahat v.b. • pH farklılığı • F.kinetik ve F.dinamik ilaç etkileşmeleri (Ca2+, Fe2+ vb.) • Mikroplara bağlı başarısızlık • Direnç gelişmesi • Superenfeksiyon g. • Tolerans g. • Dormant bakteri • Tedavisi zor enfeksiyonlar (nozokomiyal enfeksiyonlar)

19. . • Kemoprofilaksi • Saglam kişilere yapılan kemoprofilaksi • Enf. Tehdidi var ise, yolculuk vb. • Hastalara yapılan k. • Cerrahi operasyon • Eliminasyon organ yetmezliklerinde kemoterapötik kullanımı • Hepatik • Renal

20. Hücre duvar sentezine etkili Antibiyotikler (özet) 1- Hücre duvarı sentezi ve butünlüğü üzerine etki • Beta-Laktam antibiyotikler • Penisilinler • Sefalosporinler • Karbapenemler • Monobaktam (Aztreonam) • Peptidler (Vankomisin, Basitrasin), • sikloserin, fosfomisin teikoplanin

21. Bakteri Genetik yapısı üzerine Etkili Antibakteriyel İlaçlar • Sulfonamidler, Trimetoprim ve Ko-trimoksazol • Ko-trimoksazol • Yapı, • Sulfometoksazol + trimetoprim • Kullanılış: • Yan tesirleri: • Dökuntu, kaşıntı • Kemik iligi depresyonu (megalobastik anemi gorulebilir) • Kontrindikasyon: • Gebeler • Bebekler • Streptokokkal pharyngitis ve tonsillitis (etkisizdir; romatik ates ve akut glomerulonefrit komplikasyon olasılıgı artar) • (Trimetoprim) • İdrar y. İnfeksiyonları.

22. Antiviral ilaçlar • .

23. Antiviral Kemoterapötikler • Virus • Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. • Virus nerede bulunur? • HERYERDE.. • Virus kimleri enfekte eder? • Bakteri • Omurgasız hayvan • Bitki • insan • Bakteri her bulaşmada zarar verir, öldürür mü? • Kırım kongo Kanamalı ateşi etkeni virusu taşıyan keneler ve bu kenelerle yaşayan hayvanlar.. • İmmun sistemin önemi.. • İmmun sistemi zayıf kişinin aşılanması ile ne olabilir?

24. Antiviral Kemoterapötikler • Virus • Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. • Virus Nasıl bulaşır? • Hava • Su • Toprak • İnsan-insan (seksuel temas vb.)

25. Antiviral Kemoterapötikler • Virus • Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. • Virus Nasıl bulaşır? • Hava • Su • Toprak • İnsan-insan (seksuel temas vb.)

26. Antiviral Kemoterapötikler • Virus • Virus (Lat.): zehir, rahatsız eden. • yapisi, • yasam dongusu, • enfeksiyonlari; • viral ilaclar; • nukloezit analoglari • Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) ilaclar • Sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar • HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar • Influenza ve diger solunum yollarıviruslarina etkili ilaçlar

27. Antiviral Kemoterapötikler Tablo: Virus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan yöntemler • (ref: O. S. Kayaalp, 2005, s.295 ) Etken spesifik ilaç spesifik Ig Aşı / profilaksi • DNA virusları • Herpes simpleks + .- .- • Varicella zoster + + +/- • Sitomegalovirus + + .- • Epstein-Barr .- .- .- • RNA virusları

28. Antiviral Kemoterapötikler Tablo: Virus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan yöntemler (*) Etken spesifik ilaç spesifik Ig Aşı / profilaksi • RNA virusları • Influenza + .- + • Rinoviruslar +/- .- .- • Poliovirus .- .- + • Kizamık.kizamikcik • .kabakulak .- .- + • Hepatit B + + + • Hepatit C + .- .- • HIV + .- .- • Solunsal sinsisyal virus + . .- • Kuduz .- + + • (*) O. S. Kayaalp, 2005, s.295 )

29. Antiviral Kemoterapötikler • Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; • Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i. • Asiklovir, • valasiklovir, • famsiklovir, • pensiklovir, • idoksuridin • foskarnet • sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar • HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar • Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili

30. Antiviral Kemoterapötikler • Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; viral ilaclar; nukloezit analoglari • Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i. • sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar • Gansiklovir, • valgansiklovir, • foskarnet, • sidofovir • HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar • Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili

31. Antiviral Kemoterapötikler • Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari; • Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) • sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar • HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar • revers transcriptase inh.; • zidovudin (Azidotimidin; AZT), • lamivudin, • didanozin, • zalsitabin, • stavudin, • abakavir, • emtrisitabin, • tenofovir, • enfurtivid • Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili

32. Antiviral Kemoterapötikler • Virus yapisi, yasam dongusu, enfeksiyonlari • Herpes viruslarina karsi etkili (antiretroviral) i. • Sitomegaloviruslara (CMV) etkili ilaclar • HIV uzerine etkili (antiretroviral) ilaclar • Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili ilaçlar • Neuroaminidaz inh.; • oseltamivir, • zanamivir • amantadin • Ribavirin • İnterferonlar..

33. Antiviral Kemoterapötikler/ • Influenza ve diger solunum yoll. Viruslarina etkili • Neuroaminidaz inh.; oseltamivir, zanamivir • amantadin • ribavirin • interferonlar; peginterferon alfa, • lamivudin (kronik hepatit B ted.) • Immun globulin preparatlari (immun faktorler) • normal insan immunoglobulini (IMIG)

34. Antifungal Kemoterapötikler • Antifungal ilaçlar • Sistemik ve lokal mantar enfeksiyonlarına karşı etkili ilaçlardır • Antibiyotik ve sentetik ilaçlardır. • Fungus’lar (fungi) ökaryotik canlılardır. • Antifungal ilaçların antibakteriyel etkileri yoktur (ya da çok az). • Memeli hücreleri de ökaryotiktir ve antifungal ilaçların • Selektivitesi/seçiciliği daha düşük ve dolayısıyla • toksisitesi daha fazladır.

35. Antifungal Kemoterapötikler • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: • Polien ve polipeptidler • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Allilamin türevleri • Diğer • Sistemik uygulananlar: • Griseofulvin (antibiyotik), Flusitozin • Lokal uygulananlar: • Tolnaftat, İyod Yağ asidleri (kaprilik asid; undesilanik asid), Siklopiroks olamin, Akrizorsin, jansiyan viole, metil yeşili, bazik fuksin, benzoik asid, tiabendazol, salisilik asid, kukurt, sodyum tiyosulfat,

36. Antifungal Kemoterapötikler • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: (lokal uygulananlar) • Polien ve polipeptidler • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Allilamin türevleri • Diğer • Sistemik uygulananlar: • Griseofulvin (antibiyotik), Flusitozin • Lokal uygulananlar: • Tolnaftat, • İyod • Yağ asidleri (kaprilik asid; undesilanik asid), • Siklopiroks olamin, • Akrizorsin, • jansiyan viole, • metil yeşili, • …>

37. Antifungal Kemoterapötikler Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: (lokal uygulananlar) • Polien ve polipeptidler • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Allilamin türevleri • Diğer • Sistemik uygulananlar: • Griseofulvin (antibiyotik), Flusitozin • Lokal uygulananlar: • <.. • bazik fuksin, • benzoik asid, • tiabendazol, • salisilik asid, • kukurt, • sodyum tiyosulfat,

38. Antifungal Kemoterapötikler • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: • Polien ve polipeptidler • Amfoterisin B sulfat • Nistatin • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Allilamin türevleri • Diğer

39. Antifungal Kemoterapötikler • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: • Polien ve polipeptidler • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Ketokonazol, Flukonazol , itrakonazol, mikonazol nitrat, varikonazol, • Tiokonazol, bifonazol, oksikonazol • Klotrimazol, izokonazol, ekonozol, tiokonazol, oksikonazol, sulkonazol, bukonazol • Allilamin türevleri • Diğer

40. Antifungal Kemoterapötikler • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: • Polien ve polipeptidler • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Allilamin türevleri • Terbinafin • Naftifin • Diğer

41. Antifungal Kemoterapötikler • Antifungal ilaçlar • Kimyasal yapılarına göre sınıflandırma: • Polien ve polipeptidler • Amfoterisin B sulfat • Nistatin • Azol (imidazol ve triazol) türevi • Ketokonazol, Flukonazol , itrakonazol, mikonazol nitrat, varikonazol, • Tiokonazol, bifonazol, oksikonazo • Klotrimazol, izokonazol, ekonozol, tiokonazol, oksikonazol, sulkonazol, bukonazol • Allilamin türevleri • Terbinafin • Naftifin • Diğer • Sistemik uygulananlar: • Antibiyotik: griseofulvin • Flusitozin • Lokal uygulananlar: • Tolnaftat • İyod • Yağ asidleri (kaprilik asid; undesilanik asid) • Siklopiroks olamin • Akrizorsin, jansiyan viole, metil yeşili, bazik fuksin, benzoik asid, tiabendazol, salisilik asid, kukurt, sodyum tiyosulfat,

42. Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel özellikleri • Tedavi açısından mantar enfeksiyonları (mikozlar) 3 gruba ayrılırlar. • 1 Dermatofitozlar ve digerleri • stratum corneum; cilt saç kıl tırnak: [enfeksiyonlar Tinea adıyla bilinir] • 2 Mukokutanöz mantar enfeksiyonları: • Islak nemli bölge ve mukozalar: • 3 Sistemik mantar enfeksiyonları: • Hipodermal/cilt altı ve Derin sistemik M. Enf.

43. Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel özellikleri • Tedavi açısından mantar enfeksiyonları (mikozlar) • 1 Dermatofitozlar ve digerleri • Yöre: stratum corneum; cilt saç kıl tırnak: [enfeksiyonlar Tinea adıyla bilinir] • Tinea pedis, tinea capitis, tinea corporis, tinea barbae, tinea unguium ... • Etken: Dermatofit mantarlar • Epidermophyton, • Trichophyton, • Microsporum sp. • Tedavi: Lokal antifungal ilaçlar (yanıt vermiyorsa sistemik) • Ekonazol, ketokonazol vb. Azoller, terbinafin (lokal uygulanan merhem krem oral jel, sprey serpme tozu.) • Nistatin dermatofitlere etkisiz. • 2 Mukokutanoz mantar enfeksiyonları: • 3 Sistemik mantar enfeksiyonları

44. Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel özellikleri • Tedavi açısından mantar enfeksiyonları (mikozlar) 3 gruba ayrılırlar. • 1 Dermatofitozlar ve digerleri • 2 Mukokutanoz mantar enfeksiyonları: • Islak nemli bölge mukozalar • Parmak araları, cavum oris, perianal ve vulvovaginal bölge. • Diabet, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi, uzun sureli glukokortikoid tedavisi, immunosupresyon ile birlikte.. • Orofaringeal candidiasis • (pamukcuk, anguler keilitis, takma diş stomatiti, kronik hiperplastik kandidiasis, akut eritemli kandidiasis). • Etken: Candida sp. (candidiasis) • Tedavi: lokal ve sistemik antifungal ilaçlar. • 3 Sistemik mantar enfeksiyonları

45. Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel özellikleri • 3 Sistemik mantar enfeksiyonları: • Genellikle immun yetmezlikli bireylerde gorulur. • Hipodermal/cilt altı s. Mantar Enf. • Misetoma, sprotrikozis, kromomikozis, kandidiazis, aspergillozis. • Derin s. Mantar Enf. • Aspergilozis, blastomikozis, kriptokokozis, histoplasmozis, koksidiomikozis, parokoksidiomikozis, mukormikozis. • Tedavi: • Uzmanları tarafından yapılan sistemik antifungal ilaç uygulanması. • (amfoterisin B, • flukonazol, itrakonazol, ketokonazol. • Vorikonazol ve kaspofungin invazif enf.da)

46. Mantar Enfeksiyonlarının ve antifungal tedavinin genel özellikleri • Tedavi açısından diğer enfeksiyonlardan farklılıkları: • Uzun tedavi gerekir • Nüks olasılığı fazladır • Cilt ve mukoza enfeksiyonları iyi yanıt verir • İlaçların toksik etkileri daha fazladır • Immun yanıt normal ise, her fungal enfeksiyonda ilaç kullanmak gerekmez. • Sistemik derin fungal enf.da laboratuvar olanakları ve uzmanları tarafından tedavi yapılmalıdır

47. Antifungal Kemoterapötikler • Etki yöresine göre: • Hücre zarı/permeabilitesine uzerine etkili • Amfoterisin B • Terbinafin, • Polien'ler (nistatin) • Azol'ler • (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, mikonazol, klotrimazol, .. • Tolnaftat, undesilenik asid, haloprogin (nonazol ler); Lokal uyg. • Mikrotubul uzerine etkili olanlar • Griseofulvin • Nukleik asid sentezi uzerine etkili olanlar • Flusitozin

48. Antifungal Kemoterapötikler • Amfoterisin B • Streptomyces nodosus ‘dan, • Hepaen’dir, baziktir. • Antifungal spektrum: geniş • Fungisidal. • Suda çözünmez. %5 glukoz sol. İcinde verilir. • Lokal, parenteral (i.v.) ; mukozalardan geçmez • hepatik eliminasyon. • 0.3 mg/kg – gun • Nefrotoksisite, myelotoksisite, anafilaktik şok. • Lipozomal amfoterisin B: • Ağır mantar enfeksiyonlarında hayat kurtarma amacıyla..

49. Antifungal Kemoterapötikler • Nistatin • Streptomyces noursei ‘den, • Candida ve maya mantarına etkili, dermatofitlere etkisiz. • Candidiasis tedavisinde etkili. • Sistemik verilmez; toksik. • Antibakteryel etkisi yok • Oral emilimi az, • Oral, intestinal, dermal, vaginal kandidiasiste kull.

50. Antifungal Kemoterapötikler • Kaspofungin • Polipeptid yapılı; • Hücre duvar/zar sentezinde etkili. • İnvazif kandidiasis ve aspergillosis.te etkili. • Oral verilmez. I.V. 70mg infuzyon.