1 / 25

La recherche de l’HLA-B*5701

La recherche de l’HLA-B*5701. Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007. HYPERSENSIBILITE à l’ABACAVIR. Réaction idiosyncrasique : rare ; survient dans environ 5 % des cas indépendante de la dose

giona
Download Presentation

La recherche de l’HLA-B*5701

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. La recherche de l’HLA-B*5701 Pr Ch RABAUD, Service de Maladies Infectieuses, CHU de Nancy SFLS, Strasbourg le 12/10/2007

  2. HYPERSENSIBILITE à l’ABACAVIR • Réaction idiosyncrasique : • rare ; survient dans environ 5 % des cas • indépendante de la dose • aggravation progressive des symptômes si le traitement est poursuivi • disparition des symptômes en moins de 48 heures à l’arrêt de l’ABC • Réapparition rapide et plus sévère en cas de réintroduction (NE PAS RE-INTRODUIRE) Naisbitt DJ et al. Current Allergy and Asthma Reports 2003; 3:22-29. Shapiro LE, et al. Seminars in Cutaneous Medical Surgery 1996; 15:217–227. DeShazo RD, Kemp SF. Journal of the American Medical Association 1997; 278:1895–1906. Park BK, et al. Chemical Research in Toxicology 1998; 11:969–988. Pohl LR. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 1988: 28:367–387

  3. Syndrome clinique multiviscéral se caractérisant par au moins 2 ou plus des signes ou symptômes (par classe d’organes) suivants : Fièvre Éruption (habituellement maculo-papuleuse ou urticarienne) 3) Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales) Malaise général, fatigue - léthargie 5) Troubles respiratoires (dyspnée, toux, ou pharyngite) Description de la réaction d’hypersensibilité Quasi-systématiques ++

  4. Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth (2) Contribution de l’haplotype ancestral 57.1 à l’hypersensibilité à l’ABC Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359

  5. Marqueurs génétiques : Cohorte rétrospective de Perth (1) • 200 patients ont reçu de l’abacavir • 18 patients ont développé une HSR • tous caucasiens • 16 hommes / 2 femmes • Groupe contrôle : 167 patients traités pendant > 6 semaines et n’ayant pas présenté d’HSR • Objectif : lien entre les allèles CMH* et HSR à l’ABC *CMH = complexe majeur d’histocompatibilité / système HLA Mallal S. et al., The Lancet 2002; 359

  6. Moins d’arrêts de traitements après mise en place du screening génétique Avant le screening génétique Après screening génétique 0,20 22 Arrêts de traitement pour EI possiblement reliés à l’ABC 11 0,15 % de patients naïfs d’ABC Arrêtant le traitement dans les 6 sem 0,10 11 Arrêts de traitement pour HSR à l’ABC 7 5 0,05 2 2#$ 1# 0,0 1998/1999 2000/2001 2002/2003 2004 à 7/2005 n = 68 n = 131 n = 107 n = 60 Mallal S. et al., EACS 2005, PS6/2

  7. Étude PREDICT-1: Etude prospective, randomisée pour déterminer l’utilité clinique du dépistage du HLA-B*5701 afin de réduire le risque d’hypersensibilité à l’abacavir chez des patients VIH-1+ (étude CNA106030) Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina J-M, Workman C, Tomažic J, Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Flores Cid J, Hay P, Nolan D, Hughes S, Hughes A, Thorborn D & Benbow A on behalf of the PREDICT-1 study team. IAS 25/07/07

  8. Critères d’éligibilité • Principaux critères d’inclusion : • Patients naïfs d’abacavir • Patients justifiant cliniquement d’un traitement par l’abacavir avant l’inclusion dans l’étude • Principaux critères de non-inclusion : • Contre-indication à l’abacavir • Connaissance du statut HLA-B*5701 du patient

  9. Randomisation 1:1 Screening Accord ABC SUIVI 6 SEM SOC Patients Naïfs d’ABC, nécessitant la mise sous ABC Suivi en aveugle Selon les recommandations Dépistage génétique HLA B5701 - HLA B5701 + EXCLUSION

  10. Critères principaux d’évaluation • Incidence de l’HSR à l’abacavir cliniquement suspectée au cours de la période d’observation de 6 semaines • Incidence de l’HSR à l’abacavir immunologiquement confirmée (diagnostic clinique + test épicutané positif 1) dans les 6 premières semaines de traitement 1. Évaluation centralisée par un comité d’évaluation clinique indépendant.

  11. Lecture du test épicutané en aveugle par un centre indépendant Surface adhésive • Réaction immunitaire à médiation cellulaire • Outil de recherche pour identifier les patients ayant développé une réaction immunitaire cellulaire d’HSR à l’abacavir Abacavir 1% Contôle: Vaseline Abacavir 10% Contrôle: excipient Phillips et al. AIDS 2002 and 2005 Phillips et al. IAS 2007 Abstract MOPEB001 Lectures: 24 heures 48 heures

  12. Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %] Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement suspectée * Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré

  13. « Rappel » Sensibilité = A/A+B Spécificité = D/ C+D Pourcentage de patients ayant un test cutané négatif parmi les patient n’ayant pas développé une HSR à l’abacavir VPP = A/ A+C VPN= D/B+D

  14. Spécificité : 100/100 = 100 % IC 95 % [96,4 % ; 100 %] Spécificité du test épicutanédevant une HSR cliniquement suspectée * Les 100 premiers patients aprés 6 semaines de traitement par abacavir bien toléré

  15. Population analysée • ITT (n = 1956) – nombre de patients randomisés • ITT exposé (n = 1772) – nombre de patients ayant pris au moins une dose d’abacavir • ITT évaluable (n = 1650) – tous les patients randomisés ayant débuté l’abacavir sans interruption pendant toute la période d’observation de 6 semaines ou ayant interrompu précocement le traitement dû à l’HSR. Population analysée

  16. Caractéristiques démographiques à l’inclusion

  17. IC95 [0,25 ; 0,62] IC 95 [0 ; 0,18] HSR cliniquement suspectée et HSR immunologiquement confirmée Analyse en ITT de la population évaluable OR 0,40 P < 0,0001 9 8 Bras contrôle 7 Bras dépistage prospectif HLA-B*5701 6 5 OR 0,03 P < 0,0001 Incidence (%) 4 3 7,8 % (66/847) 3,4 % (27/803) 2 2,7 % (23/842) 0,0 % (0/802) 1 0 HSR cliniquement suspectée HSR immunologiquement confirmée

  18. Analyse multivariéedes facteurs associés à l’HSR (Odds Ratio)

  19. HSR + HSR - Pos Neg 23 0 Sens 100 % 25 794 Spec 97 % VPP VPN 48 % 100 % Caractéristiques de la performance du dépistage HLA-B*5701 HSR cliniquement suspectée 1HLA-B*5701 HSR immunologiquement confirmée 1 HLA-B*5701 Pos Neg 30 36 Sens 46 % 19 762 Spec 98 % VPP VPN 62 % 96 % 1. Données du bras contrôle uniquement

  20. « Rappel » Sensibilité = A/A+B Pourcentage de patients ayant l’allèle HLA-B*5701 parmi les patients ayant développé une HSR à l’abacavir Spécificité = D/ C+D VPP = A/ A+C VPN= D/B+D Probabilité de ne pas avoir d’hypersensibilité à l’abacavir quand le test HLA-B*5701 est négatif

  21. HSR + HSR - Pos Neg 23 0 Sens 100 % 25 794 Spec 97 % VPP VPN 48 % 100 % Caractéristiques de la performance du dépistage HLA-B*5701 HSR cliniquement suspectée 1HLA-B*5701 HSR immunologiquement confirmée 1 HLA-B*5701 Pos Neg 30 36 Sens 46 % 19 762 Spec 98 % VPP VPN 62 % 96 % 1. Données du bras contrôle uniquement

  22. HLA-B*5701 en pratique clinique • Double étude prospective et rétrospective française • Prévalence de HLA-B*5701 dans une file active d’ethnicités mixtes (186 patients) • Étude rétrospective test HLA après exposition ABC • Étude prospective test HLA avant exposition ABC Zucman et al. Poster # 116 Glasgow 2006

  23. HLA-B*5701 en pratique clinique Zucman et al. Poster # 116, Glasgow 2006

  24. Recommandations • Dans les centres où le test est disponible et dont les méthodes sont validées, le dépistage prospectif du HLA-B*5701 serait à envisager chez les patients infectés par le VIH n’ayant jamais reçu d’abavir et chez lesquels un traitement par abacavir est envisagé. • Dans le cas où le test HLA-B*5701 n’est pas disponible, l’instauration d’un traitement par abacavir se fera sous surveillance clinique appropriée.

  25. N Abrescia, F Ackermann, K Aguirrebengoa, I Ahmed-Jushuf, J Ainsworth, F Alberici, T Allegre, M A Alleman, C Alonso Villaverde, G Angioni, A Antinori, C Aquilina , K Arastéh, J R Arribas, J Arumainayagam, H Aumaitre, M Beniowski, M Bentata, J Berenguer, C Bergin, J-F Bergmann, B Bernasconi, J-M Besnier, A Biglino, W L Blok, A Boron-Kaczmarska, M Branco, N H Brockmeyer, W Bronsveld, E Brottier-Mancini , A Bykov, U Caixas, P Caramello, A Cargnel, M Castaño, A M Cattelan, M Cavassini, D Chadwick, J-P Chave, J-M Chennebault, F Chiodo, A Chirianni, M Chowers, S Christensen, J Chuah, B Clotet , N Clumeck, L L Cortés, L Cosco, E Counillon, A D’Arminio Monforte, C Daniel, A De Burgh-Thomas, M Górgolas, J-F Delfraissy, P Dellamonica, J G den Hollander, J-M Descamps , A Devidas, P Di Gregorio, G Di Perri, D Dockrell, P Domingo, S Echevarría, B Elharrar, S Esser, V Estrada, A Fakoya, G Fätkenheuer, V Faucherre, J Fehr, G Ferrea, C Fontier Roussel , L Force, G Force , R Fox, H Furrer, M J Galindo Puerto, H Gallais , J-A Gastaut , J Gatell, M Geit, D Genné, F Ghinelli, J-C Goffard, D Gorriahn, R Greil, F Gutiérrez Rodero, B Haas, W Halota, T Harrer, J Hernández Quero, M Hildebrand, B Hoen, A Horban, H-A Horst, M Hower, C Jacomet, V Jeantils, M João Águas, M Johnson, J Jost, J R Juttmann, C Katlama, R H Kauffmann, S Kegg, M-A Khuong-Josses, H Klinker, H Knobel, P P Koopmans, G J Kootstra, B Kuhlmann, V Kulagin, P Lacor, A Lazzarin, G Le Moal , P Leclercq, Y Levy, I Levy, J-M Livrozet, J M Llibre, F Lozano, F Lucht, P Malfertheiner, M Márquez, C Mazhude, M Mazzeo, F Melo Mota, I Mezzaroma, P Mian, C Michel, C Michelet, C Michon, J M Santamaria, V Molotilov, M Montroni, J Moreau, E Morgan, P Morlat, G Moshkovich, M Moutschen, M Müller, A Mutz, L Naumova, M Nelson, A Ocampo, O Øktedalen, C Oliveira, P Ortolani, G Pagano, M Partisani, G Pastore, A Paula Reis, J Pedreira Andrade, E Pedrol, G Pellizzer, M J Pérez Elías, P Perfezou, P Perre, S Pheng Quah. P Philibert, G Pialoux, L Piroth, A Plettenberg, D Podzamczer, A Poggio, J Portilla, S Portsmouth, J Portu Zapirain, L Potemina, T Prazuck, L-J Prisecariu, F Pulido, T Quirino, F Raffi, J-M Ragnaud, R Rajakumar, D Reichelt, D Reschke, L Rezzouk, E Ribera, C Richter, J Ringstad, J Ríos, R Riou, G Rizzardini, E Rosenthal, J Ross, M Rothen, C Rouger, S Ruban, R Rubio, J-A Rump, S Rusconi, D Salmon-Ceron, J Sanz Moreno, J Sanz Sanz, R Sarmento e Castro, H-M Schalk, B Schappert, K Schewe, R E Schmidt, J-L Schmit , E Schnaitmann, L Schneider, D Schuermann, D Sereni, M Sezin, Z Shtoeger, G Singh, P Sood, V Soriano, F Soscia, A Sotto, H G Sprenger, S Staszewski, M Stella Mura, A Streinu-Cercel, G Sture, L Sultanov, F Suter, M Tarasova, M Telenti, H Thaker, F Tollinchi, O Tonkikh, M Trezzi, O Tsybakova, D Turner, A Vaglia, M M van den Berge, M E van der Ende, J van Lunzen, E Van Wijngaerden, S Vandecasteele, J Vera, R Verdon, P Vernazza, N Vetter, F Vidal, P Viganò, E Vinogradova, C Viscoli, D Vittecoq, D Vogelaers, R Volkert, E Voronin, R Vriesendorp, V Vullo, A Wade, Y Welker, E Wilkins, M Wiselka, Y Yazdanpanah, G-P Yeni, O Yurin, R Zangerle

More Related