NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASI YENİDEN EVRELEME

1. NEOADJUVAN TEDAVİ SONRASI YENİDEN EVRELEME Prof. Dr. Nezih Özdemir Ankara Ü.T.F. Göğüs Cerrahisi AD 2006

2. EVRETedavi planı ve prognozu etkileyen en önemli faktör

3. İndüksiyon tedavisi sonrası yeniden evrelemenin önemi N2 • En Önemli Prognostik Faktör • 5 yıllık sağkalım pN0 %35.8 pN1-2 %9 • 3 yıllık sağkalım pN0 %59 pN2 %0 P. Van Schil “The restaging issue” Lung Cancer 2003;42:39-45

4. İndüksiyon Tedavisi amaçlar • Subklinik mikrometastazların kontrolü ile sağkalımın iyileştirimi • diğer: • Rezektabiliteyi arttırmak • Rezeksiyon genişliğini indirgemek

5. İndüksiyon terapisi sonrası iyi prognostik faktörler: • “downstaging” • komplet patolojik yanıt • pN0 • komplet rezeksiyon

6. Evreleme tanımları • c - klinik • p - patolojik • y - ilk tedavi sonrası yeniden evreleme • r - nüks zamanı evreleme • a - otopsi

7. Evreleme metotları cTNM İndüksiyon tedavisi “restaging” metotları Objektif yanıt değerlendirimi yTNM KT - RT cerrahi pTNM

8. Objektif Yanıt • Komplet yanıt: Tüm hastalığın ortadan kalkması • Parsiyelyanıt: %50veya fazla azalma • Progresif hastalık: %25veya fazla artış ya da yeni lezyonların belirmesi • Stabil hastalık: Değişiklik yok • Cevap sonrası progresyon EORTC, A practical guide to EORTC studies, 1994.

9. Objektif Yanıt • ‘İndüksiyon terapisi üzerine yapılan çalışmalardan çıkan sonuç, tedaviye cevabın radyolojik olarak değerlendirimenin rölatif olarak hatalı olduğudur’ • Objektif yanıt ve stabil hastalıktaki komplet rezeksiyon oranları benzer olabilir • stabil hastalık komplet cevaba sahip olabilir Bunn Jr PA. 1994.

10. TNM klasifikasyonu ve evreleme cTNM / yTNM • Tedavi öncesi sağlanan bulgulara dayanarak: • Fizik muayene • Görüntüleme • Endoskopi • Biopsi • Cerrahi eksplorasyon

11. TNM klasifikasyonu ve evreleme • Klinik, radyolojikve invaziv teknikler • C-Faktörü (Certainty=kesinlikfaktörü) kullanılan metotlara göre klasifikasyonun değerini yansıtır

12. Faktör Evreleme metotlarının tanımı Uygulanabilirlik C1 standarttanı yönt. (FM, direk grafiler) cTNM, rTNM, ve yTNM C2 Özelleşmiş tanı yönt. (BT, MR, PET, sintigrafi) C3 İnvaziv evreleme (biopsi ve sitoloji) C4 Cerrahi ve rezeksiyon materyalinin patolojik incelemesi pTNM C5 Otopsi kanıtları aTNM C-faktörü Sobin LH, Wittekind Ch. TNM classification, 1997.

13. Mediastinal yeniden evreleme için metotlar • non-invaziv • BT • MRI • PET • invaziv • Remediastinoskopi • VATS • alternatifyaklaşımlar • transbronşial biopsi • ultrason-yardımlı biopsiler düşük sensitivite yüksek sensitivite, %100 spesifite, en yüksek kesinlik -C3- tecrübeler az P. Van Schil The restaging issue Lung Cancer 2003;42:39-45

14. Bilgisayarlı Tomografi • Sensitivite % 41 - 69 • Spesifite% 44 - 84 *** MRI’ın BT’ye üstünlüğü yok !

15. BT • Klinik ve patolojik TNM uyumu %46.6 (Goldstraw) %35.1 (Van Schill) • N2-3 hastalık için YP oranı %45 (Detterbeck) YN oranı %13

16. BT • İndüksiyon terapisi sonrası BT’de progresyon gösteren lenf nodlarının %40’da sebep neoplazi dışı nedenler • BT sensitivite % 41 spesifite % 75 doğruluk % 58 Rami-Porta ve ark. Ann Thorac Surg 2000;70:391–5

17. BT Yanılgıları • Atelektazi, radyasyon pnömonisi ve fibrozis T? • LAP inflamatuvar ?, mikrometastaz ? • Hücre canlılığı tümör hacmine göre daha hızlı azaldığından BT tedaviye cevabı olduğundan az gösterebilir • BT ile değerlendirme: küçülme = parsiyel veya komplet remisyon ?

18. Pozitron Emisyon Tomografi • SPN • Yeniden evrelemede ? >BT • Rezidüel hastalığı mediastinal lenf nodlarına göre primer tümörde daha iyi saptamakta • SUV bazlı analizde sens yüksek spes sınırlı • N statusu için PET sens düşük spes yüksek • Biolojik olarak canlı ve metabolik olarak aktif fakat hala ölmekte olan hücreleri ayırt edemez • Rezidüel mikroskopik odakları saptamada yetersiz

19. Ryu ve ark. 26 hasta / evre III hastalık sensitivite ve spesifite (SUV cut-off 3) %88 ve 67 Patolojik inceleme sonrası sensitivite %67, spesifite %63 LN’nın kalitatif analizinde sensitivite ve spesifite %58 ve 93, tanısal doğruluk %85 • Memorial Sloan–Kettering 56 LİEAK hastası retrospektif sensitivite ve spesifite %90 ve 67 rezidüel N için sensitivite ve spesifite %67 ve 61 • FDG-PET küratif tedavi sonrası rekürrensleri saptamada daha başarılı (yüksek doz RT sonrası spesifite daha düşük) • Ryu JS. Ve ark. FDG-PET in staging and restaging non-small cell lung cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 35(2):179-187, 2002 • Akhurst T, Downey RJ, Ginsberg MS. An initial experience with FDG-PET in the imaging of residual disease after induction therapy for lung cancer. Ann Thorac Surg 73:259-266, 2002

22. 47 KHDAK hastası 1998/2003 • 16 hasta mediastinoskopi / Tüm hastalara KT + 33 olgu RT • yTNM (BT) 3 CR, 35 PR, 9 stabil hastalık • FDG-PET indüksiyon tedavisi bitiminden 5 hafta sonra • 37 hastaya rezeksiyon ve sistematik LND • FDG-PET 9 olguda beklenmeyen M1 • 1 YN beyin metastazı daha sonra BT’de saptanmış • Sensitivite %81 spesifite %64 tanısal doğruluk %76 PPV %84 NPV %58 Hellwig D. ve ark. Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:892-9

23. YP sonuçlar RT sonrası, YN sonuçlar ise küçük tümörler ve BAC • PET’in yeniden evrelemedeki rolü net değil • Özellikle LN’da daha çok çalışmaya ihtiyaç var • Çok önemli özelliği yeni gelişimli veya daha önce konvansiyonel metotlarla saptanamayan uzak metastazların ortaya çıkarımı • FDG tutulumu ilk başvuruda, kemoterapi sonrası erken dönemde, RT sırasında veya küratif tedavi sonrası prognostik parametre olarak kullanılabilir Hellwig D. ve ark. Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:892-9

24. Hellwig D. ve ark. Value of F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography after induction therapy of locally advanced bronchogenic carcinoma J Thorac Cardiovasc Surg 2004;128:892-9

25. 25 hasta 2 ayrı faz II çalışma grubu • 19 hasta mediastinoskopi ile evrelenmiş • Tüm hastalara indüksiyon tedavisi önce ve sonrası PET + cerrahi rezeksiyon • primer tümörde majör patolojik cevap gözlenen hastalarda PPV ve NPV %43 ve 100 • nodal statusu %52’de doğru gösterememiş • LN (+) olgularda PPV ve NPV %73 ve 64 • N2 hastalık için PPV ‹%20 • pN2 için sensitivite ve spesifite %20 ve 70, PPV, NPV ve tanısal doğruluk %14, 77 ve 60 • Tedavi sonrası nodal status için BT’nin doğruluğu %56 • PET indüksiyon sonrası hem T hem N için yeniden evrelendirmede yeterli değil Port JL. ve ark. Positron Emission Tomography Scanning Poorly Predicts Response to Preoperative Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Ann Thorac Surg 2004;77:254 –9

26. Nodal hastalık için PET ve patolojik evrelerin karşılaştırımı • PET evresi Patolojik evreler N0 N1 N2 • N0 (14) 9 3 2 • N1 (4) 0 2 2 • N2 (6) 3 2 1 • N3 (1) 0 1 0 • 25 12 8 5 Port JL. ve ark. Positron Emission Tomography Scanning Poorly Predicts Response to Preoperative Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer Ann Thorac Surg 2004;77:254 –9

27. İndüksiyon tedavisi sonrası PET’in değerini araştıran 3 çalışma • T için yeniden evrelendirmede PET’in sensitivitesi %90, 88, ve 97 • Rezidüel nodal hastalık için sensitivite %71 ve spesifite %88 • Rezidüel nodal hastalık için ortalama sensitivite %50 olsa da, paratrakeal LN için %100, hiler LN içinse %15 • İndüksiyon sadece KT’den oluştuğunda spesifite daha iyi / RT’nin indüklediği inflamasyon nedeniyle YP sonuçlar daha sık • Günümüzde indüksiyon tedavisi sonrası mediastenin yeniden evrelendiriminde EUS-İAB veya remediastinoskopi gibi invaziv tekniklere devam edilmeli, PET’in rolü ilk evrelemede olduğu gibi rehberlik olmalı Vansteenkiste J, Fischer BM, Dooms C, Mortensen J. Positron-emission tomography in prognostic and therapeutic assessment of lung cancer: systematic review Lancet Oncol2004; 5: 531–40

28. Cerrahi rezeksiyon için aday İNVAZİVEVRELEME

29. İnvaziv evreleme • Nodal hastalığı tamamen elimine ettirmez • gereksiz torakotomileri önler • yüksek komplet rezeksiyon oranı sağlar • neoadjuvan kemoterapi endikasyonu olan olguları ayırır (ekstrakapsüler yayım, N3 hast) • İndüksiyon terapisi sonrası “downstaging” veya progresyon gösteren olguları ayırır

30. İnvaziv yöntemler Yöntem Sensitivite% Spesifite% YP% YN% Hasta populasyonu • Mediastinoskopi 81 100 0 9 klinik N0–2 • Mediastinostomi 87 100 0 15 klinik N0–2 • TTNA 91 100 0 22 klinik N2 • EUS-İİAB 88 91 2 23 klinik N2 • TBİAB 76 96 0 29 klinik N2 Detterbeck ve ark. CHEST 2003; 123:167S–175

31. Bronkoskopi/TBİAB • T tanımlanmasında -Lob bronşu -Karina -Trakea • TBİAB -BT’de mediastinal LAP (Subkarina) -Sensitivite %76 -Spesifite %96 -YN %30 • BT/floroskopi eşliğinde sensitivite %86-100 ve spesifite %100 çıkmakta (Toloza EM et al. Chest 2003;123:157S-66S)

32. Remediastinoskopi endikasyonlar • inkomplet mediastinoskopi • gecikmiş tedavi • ikinci primer tümör • rekürren tümörler • İndüksiyon tedavisi sonrası yanıt değerlendirimi İlk bildiri: Palva T et al. Arch Otolaryngol 1975; 101:748-50.

33. Yeniden evreleme & tedavi protokolü mediastinoskopi: N2-N3?hastalık indüksiyonkemoradyoterapi yanıt/stabil hastalık remediastinoskopi mediastinal tutulum yok persistan N2 veya N3 hastalık torakotomi radyoterapi

34. Rami Porta 2004 • Ocak 1994- Nisan 2002 • 43 KHDAK hastası • 41 N2 • 2 N3 • İndüksiyon terapisi • KT: 37 • KT&RT: 6

35. Remediastinoskopi sonuçları • persistan N2 hastalık: 20 • yeni N3 hastalık: 1 • nodal hastalık yok: 22 Gerçek (+) RT torakotomi

36. Torakotomi sonuçları • rezeksiyon: 21/22 (%95.4) • sistematik nodal diseksiyon • N0: 13 • N1: 3 • N2: 6 Gerçek (-) Yalancı(-)

37. Remediastinoskopi Evreleme değeri BT sensitivite-spesifite-tanısal doğruluk %41-75-58

38. Remediastinoskopi Evreleme değeri

39. Tartışma Yeniden evreleme • Genellikle BT ve PET ile yapılmakta • Objektif yanıt değerlendirimi çok önemli • Gerçekten rezeksiyondan fayda görecek hastaların identifiye edilmesi amaç • persistan N2-N3 hastalıklı olguları cerrahi dışında bırakmak • invaziv tekniklerle en yüksek kesinlik faktörünün elde edilmesi

40. Tartışma Remediastinoskopi • Teknik olarak yapılabilir • Düşük morbidite • Yüksek doğruluk • Rezeksiyondan fayda görecek hastaların ayrımında en iyi metot • Progresif hastalık kanıtı yoksa rutin uygulanmalıdır !

41. Stamatis ve ark. • 279 olgu bronş ca --- remediastinoskopi • Yetersiz ilk prosedür, nüks, ikinci primer • 165 olgu indüksiyon KT/RT sonrası (116 N2–49 N3) • iki mediastinoskopi arası ortalama 132 gün • Mortalite yok, 7 minör komplikasyon, 5 başarısız • 126 N0, 20 N2, 14 N3 • Persistan N2 + cerrahi ---- 5 yıllık sağkalım %5 • PET’e bağlı YP’lik oranı %18.8 Ann Thorac Surg 1999;68:1144-9 / Pneumologie 2005 59(12):862-6

42. İndüksiyon tedavisi sonrası remediast. 32 olgu • 26 KT, 6 KT/RT ---- komplikasyon (-) • 12 (+) ve RT, 20 (-) ve torakotomi • RM --- sens, spes ve doğruluk %71, 100 ve 84 • Median sağkalım + RM 7 ay - RM 41 ay YN RM 24 ay • sadece nodal hastalık anlamlı prognostik faktör • Tanısal doğruluk ilk mediastinoskopiye göre düşük olsa da, persistan N2’ler için en değerli yöntem Van Schil P. Nodal status at repeat mediastinoscopy determines survival in non-small cell lung cancer with mediastinal nodal involvement, treated by induction therapy Eur J Card Thorac Surg 2006; 29:240-3

43. 1988-1996, tümü invaziv evrelenen ve indüksiyon tedavisi alan 103 evre IIIA (N2) KHDAK olgusu • 76 KT, 18 RT, 9 KT/RT • Hepsi BT ile yeniden evrelendirilmiş • Tümüne anatomik rezeksiyon + radikal lenfadenektomi • Komplet patolojik cevap (T0N0) 4 olgu 29 N0, 25 N1 (downstaging) --- 49 persistan N2 • 74 adjuvan tedavi (RT - 58) • 5 yıllık sağkalım tüm hastalar için %17.5, N0 %35.8, N1-2 %9 (N1 ve N2 arası istatistiksel fark yok) • “downstaging” olan ve rezeksiyondan fayda göreceklerin ayrımı için yeniden invaziv evreleme (VATS, remediastinoskopi, TBNA veya endoskopik USG-İAB) Bueno R, Sugarbaker DJ. ve ark. Ann Thorac Surg 2000;70:1826 –31

44. 1996-1999 36 KHDAK olgusu mediastinoskopi ile N2(+)* yeniden evreleme BT ile* cerrahi yapılmayan grupta ortalama sağkalım 8 ay* cerrahi uygulanan grupta 3 yıllık sağkalım “downstaged” grupta % 59 persistan N2 % 0 Voltolini L. ve ark. Results of induction chemotherapy followed by surgical resection in patients with stage IIIA (N2) non-small cell lung cancer: the importance of the nodal down-staging after chemotherapy European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2001; 20:1106–12

45. EUS-İİAB %89-95 doğruluk • Multipl avantajlar: doku örnekleri alınabilir, minimal invaziv ve multipl tekrarlanabilir • 19 invaziv evrelenmiş N2 olgusu • ilk pozitif LN’nın hangi istasyonlar olduğu dikkate alınmamış • ulaşılabilen tüm LN’dan biopsiler “gerçek eşzamanlı USG” rehberliğinde 22-G ince iğnelerle • tüm materyaller “on-site” değerlendirim Jouke T. Annema ve ark. Mediastinal restaging: EUS-FNA offers a new perspective Lung Cancer (2003) 42, 311-18

46. Prosedür ortalama 20 dakika ve komplikasyon yok • 8 olgu persistan N2, sonografisi şüpheli fakat biopsi alınamayan 1 olgu mediastinotomiyle konfirme (4R) • PPV, NPV, sensitivite, spesifite ve tanısal doğruluk 100, 67, 75, 100 83 • Prosedür trakea ve ana bronşlardaki hava nedeniyle 2L, 2R ve 4R’de vizüalizasyon kısıtlamalarına sahip • Fakat 4L, 5, 7, 8 ve 9 rahat örneklenebilir (mdstkopi ile erişilemeyen) • Tek kontrendikasyon özefageal striktür • Majör avantajı biopside iğne ucunun USG ile eşzamanlı görülebilmesi. Günümüz tekniğinde USG rehberli TBİAB’de bu mümkün değil • Çalışmadaki tanısal doğruluk oranı remediastinoskopiye yakın Jouke T. Annema ve ark. Mediastinal restaging: EUS-FNA offers a new perspective Lung Cancer (2003) 42, 311-18

47. Jouke T. Annema ve ark. Mediastinal restaging: EUS-FNA offers a new perspective Lung Cancer (2003) 42, 311-18 EUS-İİAB sonuçları Nihai evre pN2 pN0 Total pN2 9 3 12 pN0 0 6 6 Toplam 9 9 18

48. SONUÇ Progres RT Parsiyel yanıt/stabil hastalık İnvaziv evreleme (-) PET ± Rezeksiyon