Dobra klinička praksa - etički i naučni standard kliničkih ispitivanja

1. Dobra klinička praksa -etički i naučni standard kliničkih ispitivanja Prof dr Nebojša M. Lalić Institut za endokrinologiju KCS Beograd

2. Dobra klinička praksa Definicija • Internacionalni etički i naučni standard kvaliteta za: • planiranje i obavljanje • prikupljanje podataka • izveštavanje o kliničkim studijama • “Zlatni standard” za sprovodjenje kliničkih studija

3. Dobra klinička praksa Ciljevi • Obezbedjivanje jedinstvenog standarda kliničkih studija • Obezbedjivanje potpune zaštite prava, bezbednosti i koristi učesnika kliničkih ispitivanja • Dobijanje pouzdanih kliničkih podataka u pogledu kvaliteta studije i dokumentacije

4. Dobra klinička praksa Istorijat • FDA razvija DKP regulativu od 30-tih, Japan od 50-tih, a EU od 60-tih, posle talidomidske tragedije (1961) - prvi akt o DKP 1962. godine • 1977 god FDA uvodi kontrolu kliničkih studija, a 1980 god Američki federalni registar propisa za izvodjenje kliničkih studija • EU prihvata načela DKP 1990 godine publikovanjem EC GCP Guidelines za obavljanje kliničkih studija; najnoviji vodiči EU za DKP u kliničkim studijama: 2001/20 i 83/EC

5. International Conference of Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Internacionalna konferencija o harmonizaciji • Definicija • ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD, kao i stručnjake iz farmaceutske industrije tih regiona kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova • Cilj • Smanjenje troškova u procesu razvoja i registracije medicinskih proizvoda • Brža dostupnost medicinskih preparata na tržištu • Održavanje kvaliteta medicinskih proizvoda uz poštovanje zakonskih regulativa

6. ICH, istorijat • Osnovana aprila 1990 god, u Briselu, kada su utvrdjena osnovna načela za procenu, odobrenje i autorizaciju novih medicinskih proizvoda: sigurnost, kvalitet i efikasnost • ICH Steering Committee koji je tada osnovan, sastaje se najmanje 2 puta godišnje, u Evropi, Japanu ili SAD • 96’ ICH Harmonized Guideline Tripartide: GCP • Septembra 1997 ICH Steering Komitet usvaja FDA predloge za vršenje kliničkih ispitivanja • Od februara 1998 konačno u funkciji – više od 40 direktiva, jedna od njih je GCP • Do sada održano 5 konferencija ICH

7. Dobra klinička praksa 12 zlatnih pravila za istraživače 1. Poznavanje i dosledno pridržavanje protokola 2. Izbor, obučavanje i praćenje izvršilaca studije 3. Tačno upisivanje podataka 4. Adekvatnost opreme za studiju 5. Dobijanje saglasnosti Etičkog komiteta pre započinjanja studije i informisanog pristanka od svakog ispitanika pre uključivanja u studiju 6. Precizno predvidjanje uključivanja u studiju i redovno praćenje uključivanja

8. Dobra klinička praksa 12 zlatnih pravila za istraživače 7. Pažljivo dokumentovanje potrošnje ispitivanog leka (agensa) 8. Prijavljivanje ozbiljnih neželjenih efekata bez odlaganja 9. Uzorci za laboratorijske analize: proveravanje kvaliteta uzorka i analiza rezultata 10. Uredno održavanje dokumentacije projekta 11. Nepristrasno sakupljanje i čuvanje odgovarajućih podataka i svih izvornih dokumenata 12. Potpuno informisanje svih učesnika

9. Dobra klinička praksa Zaštita pacijenata u kliničkim studijama • Moral i etički principi istraživača • Odobrenja Etičkog komiteta i Ministarstva • Izjava saglasnosti • Monitoring Osnovni principi zaštite pacijenata u kliničkim studijama sadržani su u Helsinškoj deklaraciji

10. Dobra klinička praksa Helsinška deklaracija • Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi • Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association) • Prva verzija: Helsinki 1964 godine; kasnije 5 revizija; poslednja revizija Edinburg 2000 godine

11. Dobra klinička praksa Helsinška deklaracija (II)Edinburg, 2000 • Uvod • Osnovni principi za sva medicinska istraživanja • Dodatni principi za medicinska istraživanja kombinovana sa medicinskom praksom

12. Dobra klinička praksa Helsinška deklaracija (III) • Osnovni principi za sva medicinska istraživanja 27.Autori i izdavači podjednako imaju etičke obaveze U objavljivanju rezultata ispitivanja istraživači su obavezni da sačuvaju tačnost rezultata Negativni, kao i pozitivni rezultati moraju biti publikovani ili javno dostupni na drugi način Izvori finansiranja, pripadnost institucijama i bilo koji konflikti interesa moraju biti navedeni u publikaciji Saopštenja o ispitivanjima koja nisu u skladu sa principima navedenim u ovoj Deklaraciji ne treba da budu prihvaćena za objavljivanje

13. Direktiva ICH za GCP (4.1) Kvalifikacije istraživača, obavezne • Curriculum Vitae • ažuriran • navedeno trenutno zaposlenje • evidencija o podobnosti za učešće u studiji • GCP obuka • potpisan, datiran i preveden • Dobro poznavanje ispitivanog leka i dokumentacije, GCP i zakonske regulative • Odobrenje monitoringa, kontrole od strane sponzora ili organa vlasti • Lista sa imenima medicinskog osoblja sa klinike koje učestvuje u studiji

14. Direktiva ICH za GCP (4.2) Odgovarajući potencijal za izvodjenje studije • Biranje odgovarajućih pacijenata u odredjenom vremenskom periodu (regrutacija) • Odvajanje vremena za praćenje pacijenata u studiji, popunjavanje dokumentacije u zadatom roku • Adekvatno osoblje i kapaciteti • Dobro poznavane studijske dokumentacije

15. Direktiva ICH za GCP (4.3) Briga o pacijentima u studiji • Odgovornost glavnog istraživača i ko-istraživača za donošenje medicinskih odluka u studiji • U slučaju neželjenih dejstava leka, adekvatna nega pacijenta • Mogućnost da se obavesti lekar opšte prakse o učešću pacijenata u studiji • U slučaju povlačenja pacijenta iz studije, mora se učiniti napor da se opravdaju uzroci

16. Direktiva ICH za GCP (4.4) Saradnja sa Etičkim komitetom • Pre početka studije, Etički komitet mora dati pisanu saglasnost o izvodjenju studije, mora odobriti kliničku dokumentaciju: • Protokol • Obveštenje za pacijenta i izjavu saglasnosti • Dopune istih u toku studije (amandmani) • Bilo koji dokument koji se daje pacijentu • Istraživačku brošuru sa eventualnim dopunama ili izmenama u toku studije ili uputstvo za lek • Etički komitet razmatra i podatke o bezbednosti i adekvatnost priloženih CV-ja medicinskog osoblja koje učestvuje u studiji

17. Direktiva ICH za GCP (4.4)Etički komitet • Brani prava, bezbednost i dobrobit pacijenata u studiji • Preporuka: minimum 5 članova, sa bar 1 članom koji se ne bavi medicinskim aspektom potencijalnog istraživanja, bar 1 članom koji je nezavisan od institucije (ili istrađivanja) i sa bar 1 ženom • Konflikt interesa – uzdržavanje od glasanja • Procedura za rad EK, čuvanje dokumentacije minimum 3 godine po završenom istraživanju, revizija minimum 1 godišnje • Redovno obaveštavanje o statusu ispitivanja, novim bezbednosnim podacima

18. Direktiva ICH za GCP (4.5) Saglasnost sa protokolom • Protokol: dokument koji opisuje cilj ili ciljeve ispitivanja, njegov dizajn, metodologiju, statistiku i organizaciju ispitivanja. Protokol takodje daje i pozadinu i razlog ispitivanja • Amandmani • Neophodno potpisivanje Saglasnosti sa sadržajem Protokola • Ne sme biti izmena Protokola pre prethodnog ODOBRENJA Etičkog komiteta, zvaničnih vlasti i sponzora osim: • Ako postoji iznenadna ugroženost zdravlja pacijenta • Ako je promena samo administrativne prirode • Svaka izmena mora biti dokumentovana u pisanoj formi

19. Direktiva ICH za GCP (4.6) Studijski lek (primena po protokolu) • Odgovornost za studijski lek snosi sam ISTRAŽIVAČ / FARMACEUT ili druga imenovana osoba, ali pod kontrolom istraživača • Istraživač ili imenovana osoba moraju čuvati dokumentaciju o: • Isporuci studijskog leka na kliniku • Količini raspoloživog studijskog leka na klinici • Pojedinačnoj upotrebi studijskog leka od strane pacijentata • Vraćanju studijskog leka sponzoru / podacima o uništenju leka • Dokumentacija mora da sadrži: • Datum • Količinu leka (uključujući i pojedinačne doze) • Serijske brojeve • Datume isteka roka trajanja • Šifre leka i pacijenata

20. Direktiva ICH za GCP (4.7) Randomizacija i otkrivanje identifikacione šifre studijskog leka (unblinding) • Poštovanje pravila randomizacije • Otkrivanje identifikacione šifre studijskog leka, samo po protokolu i odgovarajuće dokumentovano • Objašnjenje sponzoru (npr. slučajno otkrivanje, zbog SAE i sl.)

21. Direktiva ICH za GCP (4.8) (I) Obaveštenje za pacijente i izjava saglasnosti (SI/IC) • Pre početka studije, obavezno odobrenje SI/IC-a (Study Information / Inform Consent) od strane Etičkog komiteta i nadležnog ministarstva • Za eventualne izmene ili dopune u toku studije, neophodno je: • Ponovno odobrenje Etičkog komiteta • Obavestiti pacijenta ili njegovog zvaničnog predstavnika – nov potpis • Dobijanje i dokumentovanje Izjave saglasnosti • Prema lokalnim zakonima • Prema GCP-ju • Prema etičkim principima • Najosetljiviji deo studje !

22. Direktiva ICH za GCP (4.8) (II) • Bez uticaja na odluku pacijenta: • O učešću u studiji • Korišćenju legalnih prava (uključujući i osiguranje od odgovornosti) – potpuna informisanost • Informacije o SI/IC jasne, praktične, razumljive • Dati pacijentu dovoljno vremena za pitanja, odgovore i odluku • Izjavu saglasnosti LIČNO POTPISUJE I DATIRA: • Pacijent / zvanični predstavnik • Osoba koja je razgovarala sa pacijentom o SI/IC-u

23. Direktiva ICH za GCP (4.8) (III) • Ukoliko pacijent nije u stanju da čita: • Nezavisni posmatrač obavezno potpisuje IC, čime potvrdjuje da jepacijent razumeo SI/IC i da je potpisao IC svojom slobodnom voljom • Ukoliko je moguće, pacijent sam potpisuje i datira IC • Kopija SI/IC se daje pacijentu (1 pre početka studije, 1 potpisana i datirana u toku studije)

24. Direktiva ICH za GCP (4.9) Dokumentacija • Efikasnost, pedantnost • Konzistentnost sa podacima iz izvorne dokumentacije (Source Documentation, SD) • Čuvanje dokumentacije koja je esencijalna za studiju • Bar 2 godine od poslednjeg odobrenja etčkog komiteta • Ili u dogovoru sa sponzorom • Direktan pristup za monitore, Etički komitet, predstavnike zvanične vlasti, u slučaju inspekcije (AUDIT !)

25. Popunjavanje Case Report Form-a (CRF) • Tekst: crnom hemijskom olovkom, na engleskom jeziku, čitak, jasan, tačan, potkrepljen medicinskom dokumentacijom • Znakovi ili skraćenice – NE • Sva polja – POPUNJENA : označavanje polja sa  ili  0 0 8 : numerička polja se moraju popuniti sa brojevima ili decimalima PNM : u polja za simbole upisivati isključivo slova : u polja za tekst se ručno upisuje tekst, osim ako nije drugačije naznačeno Ako se polja ne mogu popuniti koristiti: ND (not done) ili NA (not applicable)

26. Popunjavanje Case Report Form-a (CRF) • Ako se ne zna tačan datum, popuniti polja sa što je moguće više podataka • Ispravke: jedna kosa linija preko originalnog teksta, koji mora ostati jasno vidljiv, pored toga tačan tekst, inicijali istraživača i datum korekcije, korektor – NE • Naknadne ispravke, objašnjenja – Query Resolution Form • Ukoliko pacijent ne završi skrining fazu studije, popunjava se Scrining Failure Form • Ukoliko pacijent bude isključen iz studije pre njenog kraja, popuniti stranice CRF-a za poslednju vizitu na kojoj je pacijent bio i End of Trial Form

27. Direktiva ICH za GCP (4.10) Izveštaji o napretku studije • Jednom godišnje istraživač podnosi pisani izveštaj Etičkom komitetu • Etički komitet i sponzor treba da odmah budu pismeno obavešteni o svim promenama koje značajno: • Utiču na sprovodjenje studije i/ili • Povećavaju rizik za pacijente

28. Direktiva ICH za GCP (4.11) Izveštaji o neželjenim dogadjajima (adverse events, AE) i ozbiljnim neželjenim dogadjajima (serious adverse events, SAE) • SVE ozbiljne neželjene dogadjaje (SAE) treba ODMAH prijaviti: • Etičkom komitetu i nadležnom ministarstvu – prema važećim zakonskim regulativama • Sponzoru – usmeno, potom i pismeno • U slučaju smrti eventualne dodatne informacije na zahtev Etičkog komiteta / sponzora • Identifikacija pacijenta po jedinstvenom broju dodeljenom u studiji, inicijalima i datumu rodjenja (NE po imenu i adresi) • AE i/ili laboratorijske abnormalnosti definiše protokol

29. Direktiva ICH za GCP (4.12) Prevremeni završetak ili obustavljanje studije • Od strane sponzora • Istraživač mora da obavesti pacijente, obezbedi nastavak lečenja • Istraživač mora pismeno da obavesti instituciju, Etički komitet i nadležno ministarstvo • Od strane istraživača • Istraživač mora pismeno da obavesti instituciju, Etički komitet i nadležno ministarstvo • Od strane Etičkog komiteta • Istraživač mora pismeno da obavesti instituciju i nadležno ministarstvo

30. Direktiva ICH za GCP (4.13) Završni izveštaj istraživača • Po završetku studije, istraživač mora da obavesti instituciju, Etički komitet i zvanične vlasti sa kratkim rezimeom studije

31. Dokumenti koji se moraju čuvati kod istraživača (I) • Finalna verzija protokola • Amandmani • Saglasnost o čuvanju poverljivih podataka • Dokument o osiguranju pacijenta i medicinskog osoblja • Odobren SI/IC • Originalni, potpisani i datirani IC • Kopije popunjenih CRF-ova • Istraživačka brođura ili uputsvtvo za lek • Odobrenje za izvodjenje studije od strane Etičkog komiteta i nadležnog ministarstva • Odobrenje važnih dokumenata iz studije • Lista članova Etčkog komiteta • Izveštaji o bezbednosti leka • CV medicinskog osoblja uključenog u studiju

32. Dokumenti koji se moraju čuvati kod istraživača (II) • Studijski lek • Robne zalihe, dokument o uništenju preostalog leka • Zapečaćene koverte sa šiframa leka • Sertifikat analize • Temperaturna lista • Dokumentacija sa sastanka istraživača • Subject Identification Code List, Enrolment/ Screening log • Sertifikat laboratorije, normalne laboratorijske vrednosti

33. Dobra klinička praksa Prednosti • Kvalitetan dizajn studija • Usaglašenost metoda izmedju kompanija i istraživača • Neophodno odobrenje Etičkog komiteta • Zaštita pacijenta • Saglasnost pacijenta • Poboljšano izvodjenje studije i obuka • Obezbedjeno unošenje tačnih podataka • Zadovoljavajuća statistika • Kompatibilnost sa regulativom • Obezbedjenje validnih podataka • Ubrzana dostupnost novih lekova na tržištu

34. Dobra klinička praksa Nedostaci • Povećani zahtevi da se obaveze završe u roku • Iritirajuća “birokratija” • Uvećanje troškova • Obaveza vrlo čestih kontrola • Nefleksibilna uputstva

35. Dobra klinička praksa JEDAN SMER • DKP je sveprisutna u kliničkim studijama • Zahtevi DKP se po pravilu moraju ispuniti • Kliničkim studijama se mogu baviti samo oni koji poštuju pravila DKP

36. Literatura • Weisstub DN: Research on Human Subjects: Ethics, Low and Social Policy. Oxford, Elsevier Science (Pergamon), 1998; 222-242. • Bleidt B.: Planning, coordinating and monitoring clinical trials. U: Bleidt B, Montagne M (eds), Clinical research in pharmaceutical development. New York, Marcel Dekker Inc, 1996: 127. • Pelusio R, Herr BE: Removing the barriers to performing clinical trials in academic settings. Good Clinical Practice Journal, 1998; 5; 2: 17-19. • Winkler G, Marsh R: Creating a successeful CRO-Sponsor relationship through alignment of goals and values. Drug Information Journal, 1996; 30: 113-117. • Fluss S: How the Declaration of Helsinki developed. Good Clinical Practice Journal, 1999; 6; 6: 18-22. • World Medical Association: Declaration of Helsinki, Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, Edinburgh 2000. Canary Publications Ltd, Guildford, UK, First edition November 2000. • http://www.fda.gov/oc/gcp/default.htm