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UNIVERSITA’ DI ROMA “LA SAPIENZA” FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI

UNIVERSITA’ DI ROMA “LA SAPIENZA” FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI Corso di Laurea triennale in Scienze Biologiche Curriculum BIOSANITARIO ELABORATO FINALE SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA E SVILUPPO DI FARMACI ANTITUMORALI Candidato: 1102681 Marilù Di Vasta

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Presentation Transcript

  1. UNIVERSITA’ DI ROMA “LA SAPIENZA” FACOLTA’ DI SCIENZE MATEMATICHE FISICHE E NATURALI Corso di Laurea triennale in Scienze Biologiche Curriculum BIOSANITARIO ELABORATO FINALE SISTEMA UBIQUITINA-PROTEASOMA E SVILUPPO DI FARMACI ANTITUMORALI Candidato: 1102681 Marilù Di Vasta Relatore interno: Prof. Laura Conti Devirgiliis Dipartimento di Biologia e Biotecnologie C. Darwin Anno Accademico 2013 – 2014

  2. IL PROTEASOMA 26S • Ilproteasoma è un complesso deputato alla degradazione delle proteine ubiquitinate composto da: • Subunità 20S (4 anelli) • Subunità 19S (coperchio+base)

  3. L’UBIQUITINA • E’ un peptide di 76 amminoacidi • Segnala le proteine da inviare al proteasoma • E’ un peptide altamente conservato

  4. CASCATA ENZIMATICA DELL’UBIQUITINA E’ la sequenza di 3 enzimi: • E1 enzima di attivazione dell’ubiquitina • E2 enzima di coniugazione dell’ubiquitina • E3 enzima ubiquitina-proteina ligasi

  5. SISTEMA UPS REGOLA: Eventi cellulari Fattori proteici • Apoptosi • Ciclo cellulare • Riparo DNA • NFKB-IKB • P53-HDM2 • P27 controlla cicline D ed E (Ubiquitina Skp-2) • P21 controlla ciclina A e B (Ubiquitina APC/C)

  6. L’alterazione di questo fattore può contribuire alla progressione di diversi tipi di cancro: al seno, alla prostata, mieloma ecc. IL FATTORE DI TRASCRIZIONE NFKB

  7. FATTORE P53

  8. EFFETTI DELL’INIBIZIONE DEL PROTEASOMA • NFKB < • P53 > • P21 e P27 > • FATT.DI CRESCITA < • VEGF < • ANGIOGENESI < • APOPTOSI >

  9. INIBITORI DEL PROTEASOMA • Aldeidi peptidici • Solfoni Vinile peptidi • Boronati peptide • Epossichetone peptide • Beta lattoni (Lactacistina) • Bassa specificità • Alta instabilità metabolica • Inibitori irreversibili

  10. BORTEZOMIB • E’ un potente e reversibile inibitore del proteasoma • E’ un dipeptide acido boronico contenente acido pirazinoico, fenilalanina, leucina ed acido borico • Induce fino al 50% l’inibizione della crescita

  11. EFFETTI DEL BORTEZOMIB Effetti pleiotropici Effetti collaterali • Inibisce NFKB • Stabiliazza P53 • Inibisce angiogenesi • Sopprime adesione cellulare • Neuropatia periferica • Trombocitopenia • Disturbi polmonari e cardiaci

  12. BORTEZOMIB COMBINATO CON ALTRI AGENTI CITOTOSSICI • NPI-0052 E’ una molecola derivata dal microrganismo Salinospora Sito bersaglio NFKB e Proteasoma • ALVOCIDIB Inibisce CDK Fattori anti-apoptosi <

  13. INIBITORI DELLA CASCATA DELL’UBIQUITINA • Piccole molecole inibitrici dell’enzima DUBs USP7: HBX41,108 e P005091 • Inibitori del HDM2: Nutilin-3a, HLI98, RITA

  14. INIBITORI DEL PROTEASOMA ISOLATI DAGLI ALIMENTI • Apigenina è un flavone polifenolico Causava 40% di inibizione del proteasoma Bax > Ikb > Caspasi effettrici 3 e 7 > • Epigallocatechina-gallato un composto polifenolico presente nel tè verde • Ajoene composto contenente zolfo presente nell’aglio

  15. CONCLUSIONI Nuovi studi si focalizzano: • Inibitori più specifici • Terapie combinate con più farmaci • Diminuire dose terapeutica • Ridurre effetti tossici • Nuovi farmaci per una somministrazione prolungata

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