Diagnostiek bij thrombocytopenia; therapie en tranfusietriggers

1. Diagnostiek bij thrombocytopenia;therapie en tranfusietriggers J. J. Zwaginga met dank aan: Karel Nieuwenhuis Vera Novotny Jean-Louis Kerkhoffs

2. Thrombocytopenie • Introductie • Genese en Indeling • Diagnostiek • Therapie • Transfusies plaatjes aantal als trigger: profylactisch bloeding als trigger: therapeutisch dosis • Hemostase ondersteuning anderszins • Conclusies en aanbevelingen

3. Introductie Frequent op alle leeftijden Meestal asymptomatisch Als symptomen: meestal huid en slijmvlies bloedingen Paradoxaal thrombo-embolische complicatie

4. Oorzaken thrombocytopenie • Pseudothrombocytopenie EDTA afhankelijk • Zwangerschap 70-130 x 109/l (7% < 150; 1% < 100) Spontane remissie na bevalling • Verminderde productie • Toename afbraak en verbruik: auto-immuun, microangiopathien • Abnormale distributie Milt sequestratie (30% van plaatjes reserve), splenomegalie ↑ • Lipid storage ziekten, sarcoidosis, cirrhose, lymfoom, leukemie Indeling: • productie (aplasie, dysplasie,…), verbruik / afbraak, verlies/ sequestratie • Erfelijk of verworven

5. Bloedplaatjes aanmaak Plaatjes circuleren + 10 days Beenmerg Bloed

6. 70 kDa, 332 aminozuren Lange arm chromosoom 3 Grote homologie met EPO Ligand van c-MPL Thrombopoietine (TPO)

7. C-MPL

8. PRODUCTIE REGULATIE VERBRUIK & ELIMINATIE

10. Aanmaak falen chemo-radiotherapie, virale infecties avitaminoses congenitale oorzaken tumorinfiltratie MDS/ MPD • Aplasie • Verdringing • Dysplasie

11. Erfelijke thrombocytopenie • Gray platelet syndroom Secretion defect (α-granula) autosomal recessive large platelets • TAR-syndroom Secretion defect: dense bodies Thrombocytopenia absent radius intrauterine injury (rubella) vs. autosomal recessive….

12. Erfelijke thrombocytopenie 2 • May-Hegglin anomaly Autosomal dominant trait Mutation MYH9 non-muscle myosin heavy chain gene Giant platelets Leukocyte inclusion bodies • Bernard-Soulier syndrome Adhesion defect Autosomal recessive disorder GP IbIX-V absence (vWF receptor) Giant platelets Bleeding tendency varies

13. Erfelijke thrombocytopenie 3 • Wiskott-Aldrich syndrome Secretion defect: dense granula X-linked disorder Immunodeficiency/Eczema/Thrombocytopenia Small platelets • Von Willebrand disease: vWF fascillitates platelet aggregation/carrier fVIII vWF type IIb qualitative deficiency, platelet type VWD Intravascular platelet aggregation Mild thrombocytopenia

14. Toename afbraak • Thrombocytopenie zonder thrombose • ITP, NAITP • Medicijn gemedieerd • PTP • Mechanische destructie (hart- long machine) • Thrombocytopenie met trombose/ intravasculaire afbraak • TTP, VWD type IIb, HELLP, HUS, DIS…

15. Alloimmuun: Post transfusie purpura IVIG PTP: zeldzaam Ernstige thrombocytopenie 3-15 dagen posttransfusie Antilichamen tegen HPA (HPA-1a) Ag-Ab complexen op autologe plaatjes Destructie autologe plaatjes Ernstige bloedingen

16. Medicament gemedieerde Thrombocytopenie Aster RH & Bougie DW NEJM 2007;357:580-587

17. Analyse thrombopenie/ plaatjes functie • Anamnese: medicatie, familie etc. • LO: bloeding, milt, trombose, syndroom • Plaatjes aantal en functie; PFA Aggregatie testen Stimulus geïnduceerde GP expressie • Plaatjes morfologie: bloed, beenmerg • Stolling, vWF parameters, vitamines TSH, virus serologie, antilichamen, TPO • Plaatjes overleving

18. Radio-actieve Plaatjes overleving Precount Post count 1hr 24 hrs 48 hrs 72 hrs Immuno-tracking plaatjes overleving Precount Post count 1hr 24 hrs HLA Class I typed 48 hrs 72 hrs HLA Class I typed

19. Therapie bij thrombocytopenie(-pathie) en bloeding RBC transfusies plaatjes transfusies desmopressin – DDAVP en VWF concentraat: VWF verhoging recombinant fVIIa (NovoSeven) antifibrinolytica: cyclokapron, EACA OAC Locale maatregelen (KNO tampons, embolisatie) Thrombopoietische groei factoren Evidence based ? ??

20. Rode bloed cel transfusies en primaire hemostase • Ht > 0.35 • Klinisch bewijs: • Bloedings tijd studies • Nierfalen: effect transfusies en EPO op bloedingstijd • In vitro studies: RBCs verhogen plaatjes adhesie • Mechanisme: • ADP van RBC • Rheologisch effect

21. Bloedings tijd bij anemie Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

22. Invloed Ht. en plaatjesaantal op bloedingstijd Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

23. Effect RBC aferese en teruggave op bloedingstijd Valeri et al. Transfusion 2001;41:977

24. Trombocyten transfusies: waarom beperken ? • Pubmed hits op “platelet transfusions”: > 4000 • RCT’s: 197 • 8 primair gericht op “adverse reactions” • mn. op koorts -en allergische reacties

27. Thrombopenie als trigger • < 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige Stanworth et al BJH 2005 131; 588

28. Thrombopenie als trigger

29. Thrombopenie als trigger • < 20 x 10e9/l (Buter 1993) toename plaatjes gebruik: kosten en tekorten >10 % (> allergische) transfusiereacties (Kleinman 2003 0.13 % ernstige • Lagere trigger.. how low can you go ?? Rebulla 1997 en anderen: <10 of 10-20 met koorts vs. <20: geen verschil.. Stanworth et al BJH 2005 131; 588

30. 20000 trigger 10000 trigger Rebulla et al NEJM 1997 337; 1870

31. Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

32. Slichter et al Trans.Med.Rev. 2004

33. Heddle et al Transfusion 2006;46:903 Analyse van 3 prospectieve PLT transfusie studies en 1 retrospectieve studie 897 patienten met acute leukemie- 10,506 PLT transfusies Italie US Canada n 250 510 88 37 Ernstige bloeding % WHO graad 3-4 10 36 36 19 Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect sepsis, DIS, antilichamen medicamenten Plaatjes aantal bij bloeding 0-4 5-9 10-14 15-19 Rate graad 2-4 bloeding 8.8x 1.9x 1.8x 1.2x vergeleken met 20-30

34. Thrombocytopenie als trigger Caveats bij studies mbt lagere triggers: Beschrijvingen van bloeding…. Bias: vaak niet/ matig geblindeerd voor bloedingen outcome < Adherence in de lage trigger groep: toch eerder transfusies < Feasibility in de niet trial poliklinische praktijk (Eikenboom 2005) < statistische power om non inferiority aantetonen Problemen bij bepaling van lagere plaatjes triggers: FACs based plaatjes tellen ! Geindividualiseerde protocollen !!!!!! Stanworth et al BJH 2005 131; 588 Stanworth Cochrane library 2004

35. Hoe geindividualiseerder hoe minder verschillen tussen triggers !!!!!!! Gmur et al Lancet 1991

36. Plaatjestransfusie dosis • Wat zit er in het product: 2-3 x 10e11 (grote variatie) • Hoe actief zijn de plaatjes in het product ( opslagtijd en storage schade) • Outcomes: geen verschil in bloedingen • Tinmouth 2004: 2 vs 4 x 10e11 bij trigger < 20: • 25% minder plaatjes nodig in low dose • Sensebe 2005: 0.5 vs 1 x 10e10/kg: • idem plaatjes nodig maar (in) minder transfusies • Therapeutisch: hoger dosis • Profylactisch: lagere dosis Stanworth et al BJH 2005 131; 588

37. Bloeding als triggerProfylactisch vs. therapeutische transfusies • Oude zwakke RCT studies ( <1982): idem caveats als trigger studies • Wandt et al BMT 2006: retrospectieve studie 140 auto PB-SCT stabiele patienten veilig (19% WHO graad II bloeding) 50% besparing 1 vs. 2/ patient 33 % geen transfusies (na HDM 47%)) 46% toch profylactische transfusies: mucositis, sepsis, koorts

38. graad 4 bloeding arm1 :5,2% en arm 2: 0% Graad ≥ 2 bloeding arm 1 :51% en arm 2: 49% Nieuw (verwachte) data Heddle et al. Blood 2009;113:1564-;

39. Waarom toch bloedingen ondanks plaatjestransfusies ? Haemostatisch plug formatie vasculaire integriteit Verworven plaatjes functie defect Verlies van vasculaire integriteit bloeding plt < 5 x 109/L

40. Endotheel en plaatjes aantal Treated rabbits with anti-platelet serum Craig et al (Blood, 1975)

41. 7 x 10e9/l/d voor vasculaire integriteit: +/- 3 x 10e10/ d = 5.5 x 10e10 plaatjes nodig/ dag= ¼ plaatjes eenheid Hanson and Slichter et al Blood 1985

44. Inschatten individueel bloedingsrisico • Plaatjes aantal • Andere testen: plaatjes functie, stolling, Ht • Vaatschade parameters: CEC …….. • Risicofactoren anderszins • Coagulopathie • Mucositis (ARA-C) • Uremie • Eerdere bloedingen .?. • > 60 jaar • Hemostase compromiterende medicatie • Refractoriteit op plaatjes transfusies • Infectie (locaal): plaatjes locaal herstel (Goerge et al .Blood 2008) hypoalbuminemie

45. Conclusies en aanbevelingen • Diagnose • Congenitaal/ verworven • Aanmaak/ verbruik/ afbraak • Therapie • Primaire (RBC, vWF) en secundaire hemostase optimaliseren • Specifiek bij > afbraak: volgende sprekers • Plaatjes transfusies bij < aanmaak • Individualiseren van trigger • Profylactisch: lagere dosis • Therapeutisch: hoge dosis

46. Dank

47. Plaatjes functie