Léčba žen s vysoce rizikovým nádorem vaječníků: současné a budoucí léčebné možnosti

1. Léčba žen s vysoce rizikovým nádorem vaječníků: současné a budoucí léčebné možnosti Antonio González-Martín MD Anderson Cancer Center MadridMadrid, Spain

2. Upozornění • Informace uvedené v této prezentaci mohou odkazovat na indikace léku, které nejsou registrované a/nebo nejsou uvedeny v souhrnu informací o produktu nebo se vztahují k lékům, které jsou hodnoceny v klinických studiích. Nejedná se o návod k použití v neregistrovaných indikacích

3. Primární chemoterapie –současný stav

4. A3: je stále validní standardní komparátor doporučený GCIG v roce 2004?1 Standardní rameno ve studiích musí obsahovat taxan a platinu v 6 cyklech léčby. Doporučený režim je paklitaxel (175 mg/m2) a karboplatina (AUC 5–6) nitrožilně každé 3 týdny 4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC Střední přežití bez progrese 15,4–16,4 měsíce2 Přežití 5 let ≅ 30–35 %2 1. Stuart, et al. Int J GynecolCancer 2011;21:750–5 ; 2. Bookman, et al. JCO 2009;27:1419–25

5. Snaha o zvýšení účinnosti režimu paklitaxel-karboplatina v posledních 15 letech • Nahrazení paklitaxelu • SCOTROC (docetaxel);1 MITO-2 (PLD)2 • shodná četnost odpovědí, stejné přežití bez progrese a celkové přežití, cílem studií však bylo prokázat superioritu 1. Vasey, et al. JNCI 2004;96:1682–91; 2. Pignata, et al. Oncology 2009;76:49–54

6. Snaha o zvýšení účinnosti režimu paklitaxel-karboplatina v posledních 15 letech • Nahrazení paklitaxelu • Udržovací/konsolidační léčba • SWOG 9701

7. SWOG 9701/GOG 178 Aktualizované přežití bez progrese (PFS) (12 vs 3 cykly paklitaxelu v monoterapii) Celkové přežití (OS )(12 vs 3 cykly paklitaxelu v monoterapii) Medián V riziku Progrese (měsíce)Paklitaxel12 cyklů 150 104 22 Paklitaxel3 cykly 146 120 14 p=0,006 V riziku Úmtí Medián (měsíce)Paklitaxel12 cyklů 150 76 53 Paklitaxel3 cykly 146 88 48 p=0,34 100 100 80 80 60 60 Procento Procento 40 40 20 20 0 0 0 24 48 72 96 120 0 24 48 72 96 120 Doba od registrace (měsíce) Doba od registrace (měsíce) Markman, et al. Gyn Oncol 2009;114:195–8

8. Snaha o zvýšení účinnosti režimu paklitaxel-karboplatina v posledních 15 letech • Nahrazení paklitaxelu • SCOTROC (docetaxel); MITO-2 (PLD) • Udržovací/konsolidační léčba • SWOG 9701 • Přidání třetího léku • šest studií GCIG, čtyři léky a ≈10 000 pacientek

9. Přidání třetího léku k režimu primární léby nádoru vaječníků TC = paklitaxel/karboplatina; To = topotekan; Cis = cisplatina; G = gemcitabin 1. Du Bois, et al. JCO 2006;24:1127–35; 2. Kristensen, et al. Int J Gynecol Cancer 2003;13(Suppl. 2):172–73. Pfisterer, et al. JNCI 2006;98:1036–45; 4. Hoskins, et al. JNCI 2010;102:1547–565. Bookman, et al. JCO 2009;27:1419–25; 6. Du Bois, et al. JCO 2010;28:4162–9

10. Snaha o zvýšení účinnosti režimu paklitaxel-karboplatina v posledních 15 letech • Nahrazení paklitaxelu • SCOTROC (docetaxel); MITO-2 (PLD) • Udržovací/konsolidační léčba • SWOG 9701 • Přidání třetího léku • šest studií GCIG, čtyři léky a ≈10 000 pacientek • Změna způsobu podání • intraperitoneální, GOG-172…

11. Intraperitoneální cisplatina a paklitaxel v léčbě nádoru vaječníků 1,0 1,0 Intraperitoneální léčba 0,8 0,8 Intravenózní léčba 0,6 0,6 Pravděpodobnost přežití Pravděpodobnost přežití bez progrese 0,4 0,4 0,2 0,2 p=0,05 p=0,03 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Počet v riziku Intravenózníléčba 210 142 86 57 48 33 Intraperitoneálníléčba 205 154 100 74 57 40 210 183 157 123 106 63 205 183 165 142 114 77 Armstrong, et al. NEJM 2006;354:34–43

12. Omezení a komplikace ve studii GOG-172 • Kvalita života hodnocená dotazníkem FACT-O se na konci cyklů 3 a 6 zhoršila • Jen 42 % pacientek dokončilo plánovaných 6 cyklů Armstrong, et al. NEJM 2006;354:34–43

13. Snaha o zvýšení účinnosti režimu paklitaxel-karboplatina v posledních 15 letech • Nahrazení paklitaxelu • SCOTROC (docetaxel); MITO-2 (PLD) • Udržovací/konsolidační léčba • SWOG 9701 • Přidání třetího léku • šest studií GCIG, čtyři lék a ≈10 000 pacientek • Změna způsobu podání • intraperitoneální, GOG-172… • Změna dávkové denzity • týdenní paklitaxel, JGOG (NOVEL)

14. JGOG se zvýšením dávkové intezity: prodloužení přežití toxicita stupně3–4 • 62 % (dávkově denzní) vs 73 % pacientek dostalo ≥6 cyklů • 36 %(dávkově denzní) vs 22 % pacientek ukončilo léčbu pro toxicitu 100 Poměr rizik= 0,75 (95% interval spolehlivosti: 0,57–0,98); p=0,03 80 60 Přežívající pacientky (%) 40 Přežití 3 roky Příhody (%) Dávkově denzní režim 96 72,1 Konvenční režim 124 65,1 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Doba od randomizace (měsíce) Počet v riziku Dávkově denznírežim 312 286 253 169 67 3 Konvenčnírežim 319 285 240 161 64 7 Katsumata, et al. Lancet 2009;374:1331–8

15. A3: je stále validní standardní komparátor doporučený GCIG v roce 2004?1 4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC • Standardní rameno ve studiích musí obsahovat taxan a platinu v 6 cyklech léčby. Doporučený režim je paklitaxel (175 mg/m2) a karboplatina (AUC 5–6) nitrožilně každé 3 týdny • Přijatelné jsou přidání dalšího léku, změna dávkování, režimu nebo cesty podání, pokud jsou podporovány alespoň jednou klinickou studií, která prokazuje non-inferioritu nebo superioritu ve srovnání s režimem taxan/platina Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

16. Nový vývoj v léčbě pokročilého nádoru vaječníků

17. 4th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 – 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC B-2 Jaké jsou slibné cíle budoucích léčebných postupů? • Nejslíbnějšími cíli jsou dle klinických studii angiogeneze a homologní deficience rekombinance • K výběru nemocných do studií s těmito cíli jsou nutné prediktivní biomarkery • K dalším slibným cílům v současné době studovaných u karcinomu vaječníků patří • signální cesty PI3-kinázy a Ras/Raf • folátový receptor • imunitní cíle/cytokiny/ Notch/hedgehog, IGF si zaslouží další výzkum Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

18. Anti-VEGF/VEGFR léčba Monoklonální protilátky proti VEGF (bevacizumab) Solubilní receptor (VEGF-Trap, aflibercept) Ligandy Monoklonální protilátky proti PlGF (TB-403) Monoklonální protilátky proti VEGFR (IMC-1C11) R R Inhibitory tyrosinkinázy (SU5416, SU6668, sunitinib, vatalanib, axitinib, sorafenib, cediranib, regorafenib, AMG-706, KRN-951) K K Ribozymy Přenos signálu Tabernero, et al. Ann Oncol 2005;16:1740–8

19. Bevacizumab v léčbě nádorů vaječníku:východiska Biologické předpoklady Preklinická data Časná klinická data

20. Studie fáze II s bevacizumabem u rekurentních nádorů vaječníku 1. Burger, et al. JCO 2007;25:1565–71; 2. Cannistra, et al. JCO 2007;25:5180–63. Garcia, et al. JCO 2008;26:76–81

21. Série studií GOG 170 Bevacizumab Temsirolimus Sorafenib Přežití bez progrese (PFS) ≥6 měsíců (%) Imatinib Gefitinib Mifepristone Enzastaurin Lapatinib Vorinostat Četnost odpovědí (ORR) (%) Databáze studií fáze OO GOG 2009

22. GOG-218

23. Placebo GOG-0218: schéma Rameno RANDOMIZ A C E Karboplatina (C) AUC 6 I Paklitaxel (P) 175 mg/m2 (CP) Primární léčba: epitelový nádor vaječníků, primární nádor peritonea nebo vejcovodů Stádium III optimální (makroskopicky) Stádium III suboptimální Stádium IV n=1800 (plán) II Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m2 (CP + BEV) Bev 15 mg/kg Placebo III Karboplatina (C) AUC 6 Paklitaxel (P) 175 mg/m2 (CP + BEV  BEV) Bevacizumab 15 mg/kg • Stratifikační parametry: • GOG performance status (PS) • Stádium/rozsahcytoredukce Cytotoxická fáze (6 cyklů) Udržovací fáze (16 cyklů) 15 měsíců Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1 and presentation)

24. Schéma Akademická, průmyslem sponzorovaná studie hodnotící bevacizumab a podporující registraci Karboplatina AUC 6 • Stratifikační faktory • stádium a rozsah cytoredukce:stádium I–III cytoredukce ≤1 cm vs stádium I–III cytoredukce >1cm vs • stádium IV and inoperabilní stádium III • Předpokládané zahájení léčby≤4 vs >4 týdny po operaci • GCIG skupina Paklitaxel 175 mg/m2 1:1 R Karboplatina AUC 6 N=1,528* Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny 18 cyklů *Prosinec 2006 až únor 2009 Perren, et al. ESMO 2010 (abstract LBA4 and presentation)

25. CP + BV → BV udržovací (rameno III) ahraniční hodnota p= 0,0116 GOG-0218: přežití bez progrese (PFS)hodnocené řešiteli 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP (rameno I) CP + BV (rameno II) 0 12 24 36 Doba od randomizace (měsíce) Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1 and presentation)

26. Přežití bez progrese (PFS) ASCO 2011 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese 17,4 19,8 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce) Počet v riziku CP CP + BV 764 764 693 716 474 599 350 430 221 229 114 107 39 27 Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation)

27. GOG-0218: vybrané nežádoucí příhodyPříhody vzniklé v období mezi cyklem 2 a 30 dny po poslední léčbě aPerforace/píštěl/nekróza/netěsnost bp<0,05 Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1 and presentation)

28. Vybrané příhody stupně ≥3 Pacientky (%) RPLS = syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie Perren, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA4 and presentation)

29. Exploratorní analýzy

30. Analýza senzitivity (přežití bez progrese [PFS] hodnocené řešiteli při cenzuře progrese dle CA-125) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 ahranice hodnoty p= 0,0116 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP (rameno I) CP + BV (rameno II) CP + BV → BV (rameno III) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Doba od randomizace (měsíce) Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1); Roche, data on file

31. Přežití bez progrese (PFS): FIGO stádiumIII suboptimální a stádium IV s cytoredukcí 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese CP CP + BV 10,5 15,9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 234 205 98 36 14 2 CP + BV 231 213 159 56 10 1 Perren, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA4 and presentation)

32. GOG-0218: analýza celkového přežitíV době konečné analýzy PFS (střední doba sledování 17,4 měsíce) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Pravděpodobnost přežití 0 12 24 36 48 Doba od randomizace (měsíce) Počet v riziku 173/162/171 625/625/623 442/432/437 46/39/40 aStratifikovaná analýza Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1); Roche, data on file

33. Průběžná analýza přežití(na žádost regulačních orgánů, data dosud nejsou konečná) 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26 CP + BV 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19 Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation)

34. Celkové přežití: podskupina s vysokým rizikem 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Počet v riziku CP 234 219 194 166 107 46 15 CP + BV 231 222 208 186 134 65 18 Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation)

35. Celkové přežití (OS)dle rizikových skupin 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Interakce: p=0,011 Kontrola, nízké riziko Výzkum, nízké riziko Kontrola, vysoké riziko Výzkum, vysoké riziko Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Kristensen, et al. ASCO 2011 (Abstract LBA5006 and presentation)

36. Silné stránky • Poprvé bylo u pacientek s karcinomem vaječníků dosaženo klinického benefitu při přidání biologického cíleného léku • potvrzení konceptu o významu anti-angiogenní léčby u karcinom vaječníků • Důkazy ze dvou dobře provedených mezinárodních klinických studií1,2 • Obě studie prokázaly, že podání bevacizumabu souběžně s chemoterapií následované po omezenu dobu udržovací léčbou bevacizumabem vede k prodloužení přežití bez progrese • zdá se, že tento benefit je větší při pokročilejším onemocnění1,2 • Toxicita není významným problémem1,2 1. Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1); 2. Perren, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA4)

37. Probíhající klinické studie s bevacizumabem u karcinomu vaječníků

38. Studie fáze III s dalším anti-angiogenními léky u karcinomu vaječníků Based on a search of www.clinicaltrials.gov for phase III trials in ovarian cancer on September 2, 2011

39. Závěry (I) • Optimální í primární léčba pokročilého nádoru vaječníků zahrnuje kompletní cytoredukci následovanou chemoterapií režimem s karboplatinou a paklitaxelem • GCIG na čtvrté „Ovarian Cancer Consensus Conference“1připouští rovněž další režimy do kontrolního ramene klinických studii s primární chemoterapií • intraperitoneální chemoterapie, jako ve studii GOG-01722 • týdenní paklitaxel, jako ve studii JGOG3 • bevacizumab, jako ve studii GOG-02184 1. Stuart, et al. Int J GynecolCancer 2011;21:750–5; 2. Armstrong, et al. NEJM 2006;354:34–433. Katsumata, et al. Lancet 2009;374:1331-8; 4. Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1)

40. Závěry (II) • Poprvé prokázala cílená léčba (anti-angiogenní lék, bevacizumab) aktivitu ve smyslu prodloužení přežití bez progrese při primární léčbě nádoru vaječníků1,2 • zdá se, že tento benefit je větší při pokročilejším onemocnění1-3 • Několik otázek zůstalo bez odpovědi • optimální zařazení léčby • dávková intenzita • trvání léčby • je nezbytné nalézt prediktivní biomarkery k výběru nemocných, které budou mít s největší pravděpodobností prospěch z cílení léčby 1. Burger, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA1); 2. Perren, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA4)3. Kristensen, et al. ASCO 2010 (Abstract LBA5006)

41. Děkuji agonzalezm@seom.org agonzalezm@mdanderson.es