HOGYAN HOZ A KLINIKUS DÖNTÉST A DIAGNOSZTIKAI TESZTEK HASZNÁLATÁRA VONATKOZÓAN ?

1. Diagnosztikai tesztek szenzitivitása és specificitása, pozitív és negatív prediktív értéke, ROC analízis, a klinikai döntéshozatal folyamata

2. HOGYAN HOZ A KLINIKUS DÖNTÉST A DIAGNOSZTIKAI TESZTEK HASZNÁLATÁRA VONATKOZÓAN ? • Példa: 27 éves nő, 17 hetes terhes, 5 éve IDDM, tehesség alatt magas vércukor értékek. Orvoshoz fordul: mi annak a valószínűsége, hogy gyermeke fejlődési rendellenességgel születik? Irodalom: prevalencia rosszul kontrollált diabetes esetében: 20-30%. Serum α-foetoprotein tesztje abnormális. Ennek sz: 34%, sp: 86%. El kell-e végezni az ultrahang vizsgálatot, melynek sz: 56%, sp:99,5%)? • Gyanú index vagy a priori valószínűség : a prevalencia módosítva a beteg sajátosságaival • KÜSZÖB-MODEL

3. Tt=testing treshold Trx: treatment treshold A küszöbértékek függnek: a dg teszt rizikója, a kezelés haszna, a kezelés kockázata, a test pontossága. TEHÁT A DG TESZT PONTOSSÁGÁNAK ISMERETE ESSZENCIÁLIS!!!

4. Általános táblázat a szenzitivitás (érzékenység) és a specificitás (fajlagosság) definiálására TP, TN: true positive, negative , FP, FN: false positive, negative

5. ·Szenzitivitás: azoknak a betegeknek százalékaránya, akiknek a tesztje pozitív szenzitivitás = VP/(VP+ÁN) • ·Specificitás: azoknak a nem betegeknek a százalékaránya, akiknek a tesztje negatív specificitás = VN/(VN+ÁP)

6. C1q antitest mérése magyar SLE-s betegekben és egészséges magyar kontrollokban. Pozitív: nagyobb, mint a negatív csoportban mért átlag + 2. S.D. = 66 E/ml (korábbi mérés holland kontrollcsoportban 90 E/ml)

7. Példánkban • A C1q antitest kimutatás szenzitivitása36/(36+86) = 36/122 = 0,295, tehát durván minden harmadik SLE-s beteg vérében jelen van ez az autoantitest, kétharmadukban viszont nincs. Nyilvánvalóan nem alkalmas a teszt annak a bizonyítására, hogy valakinek van-e SLE-je. • A C1q antitest kimutatás specificitása:188/(188+4) = 188/192 = 0,979, tehát az egészséges emberek 98%-ában nem mutatható ki C1q antitest.

8. Ezek az értékek a határérték megadásától függnek, ha pl. a régi, 90 E/ml-es határértéket veszem, akkor a specificitás nem változik, a szenzitivitás 34/(34+88)-ra = 34/122 = 0,279-re csökken

9. Ha a kontrollcsoportban mért értékek 90. percentilisét (90%) (20 E/ml) vesszük határnak, akkor jelentősen változnak az értékek Szenzitivitás: 54/122 = 0,442, Specificitás: 172/192 = 0,896

10. A teszt prediktív értékei: • Pozitív prediktív érték: ha az adott teszt pozitív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén beteg? pozitív prediktív érték (PPÉ): VP/(VP+FP) • Negatív prediktív érték: ha az adott teszt negatív, akkor mennyi annak az esélye, hogy a vizsgált egyén nem beteg? negatív prediktív érték (NPÉ): VN/(VN+ÁN)

11. Példánkban: • pozitív prediktív érték: 36/(36+4) = 0,90, tehát 9 a 10-hez annak az esélye, hogy az az egyén, akinek a vérében >66 E/ml a C1q elleni autoantitestek titere, SLE-s. • negatív prediktív érték: 172/(68+172) = 172/240 = 0,717, tehát 7 a 10-hez annak az esélye, hogy ha valakinek a vérében nincs autoantitest a C1q ellen, akkor ő nem SLE-s.

12. AZONBAN!!! • Ezek a számuk egymagukban nem sokat jelentenek, tudni kell azt is hozzá, hogy az adott betegség a populációban milyen gyakran fordul elő (prevalencia). Ha ui. a vizsgálatban változtatjuk a kontrollcsoport egyedei és a betegcsoport egyedei számának arányát, akkor változik az egész vizsgált mintában (betegek+kontrollok) a betegek gyakorisága és nagymértékben változik a PPÉ és a NPÉ is.

13. Példánkban • gondolatban megkétszerezzük a kontroll-csoport számát és feltételezzük, hogy ugyanolyan százalékukban lesz a C1q antitest pozitív és negatív. • Az eredeti minta esetében az SLE prevalencia: 122/(122+192) =122/314 = 38,9% volt • Ha a kontrollok számát felemeljük 384-re, akkor az SLE-sek prevalenciája a mintában 122/(122+384) = 122/506 = 24,1% lesz

14. Felemelt számú kontrollcsoport A szenzitivitás és a specificitás nem változik, a PPÉ és a NPÉ igen: PPÉ: 36/(36+8) = 36/44 = 0,818 (régi: 0,90), NPÉ: 376/(86+376) = 376/462 = 0,814 (régi: 0,717).

15. Tehát az egy vizsgálatban kapott NPÉ és PPÉ csaktájékoztató jellegű, nem általánosítható. • Az általánosítás csak akkor lehetséges, ha ismerjük az adott betegség prevalenciáját az összpopulációban. (Altman Bland, BMJ 309, 102, 1994)  • Az SLE prevalenciája (PR) az összpopulációban (Uramoto KM et al Arthr.Rheum 42, 46, 1999) 1220/1 000 000 • a számításhoz kell még a teszt szenzitivitása (SZ) és specificitása (SP)

16. A valódi PPÉ és NPÉ értékek: a PR-t 1 000 000 lakosra számoljuk, ekkor a PR = 0,0012, az 1-PR = 0,9988, az SZ: 0,295 az SP: 0,979.

17. =0.0166 Tehát a C1q antitest kimutatás valódi PPÉ-e: =0,0166 Tehát a C1q antitest kimutatás valódi NPÉ-e: =0,999

18. Konklúzió: • még a jó szenzitivitású és igen specifikus tesztnek is igen alacsony a PPÉ-je, ha az adott betegség prevalenciája alacsony az összpopulációban. Tehát a C1q antitest vizsgálat semmiképpen se lenne jó SLE szűrővizsgálatra, hiszen minden 100 pozitív közül 98 nem lenne SLE-s, csak 2 lenne valóban beteg. A NPÉ hiába jó (az össz-populációban szűrővizsgálatként végzett mérés esetében 1 az 1000-hez annak a valószínűsége, hogy a C1q antitestre negatív egyénnek SLE-je legyen), a betegség alacsony prevalenciája miatt a betegség kizárására végzett vizsgálatnak orvosilag semmilyen értelme nincsen

19. Tételezzük azonban fel azt, hogy a vizsgálatot SLE-re klinikai gyanújeleket mutató betegeknél végeztük el és azt, hogy ezek közül minden tizedik beteg valóban SLE-s. Ekkor a PR=0,10, az (1-PR)=0,90. Kiszámítható, hogy ekkor a PPÉ=0,768, a NPÉ=0,859. • A PPÉ azt jelenti, hogy ebben a szelektált populációban minden 100 SLE gyanújelet mutató beteg közül, akikben a C1q antitest kimutatható, 77 SLE-s. • A NPÉ azt jelenti, hogy ebben a szelektált populációban minden 100 olyan beteg közül, akiknél a C1q antitest nem mutatható ki, 86 nem SLE-s. • Tehát ebben az esetben a C1q antitest vizsgálat egymagában nem diagnosztikus, és nem képes arra sem, hogy nagy valószínűséggel kizárja az SLE-t, de hasznos információt szolgáltat és kiegészítő vizsgálatként alkalmazható.

20. Egy még élesebb példa • A HIV-antitest kimutatási kitek a legjobb specificitású és szenzitivitású tesztek közé tartoznak, mindkét érték 0,99 körül van. • Ha feltételezzük az ismert adatok alapján, hogy Magyaroszágon 5000 HIV fertőzött él, akkor a HIV-infekció PR-ja 5000/10 000 000, tehát 500/1 000 000 = 0,0005. • Tételezzük fel (nem igaz!), hogy a véradók között is ugyanekkor a PR (valóban kisebb). • Kérdés: hány ÁP HIV-teszt várható a véradók között? • SP:0,99, SZ:0,99, PR:0,0005,

21. a valódi PPÉ Ezt azt jelenti, hogy a szűrővizsgálat során a véradó állomásokon kiszűrt 100 pozitív (reaktív) minta közül csak 5 származik HIV szeropozitív véradótól, 95 ál-pozitív (Valójában még nagyobb az ÁP %). Verifikálás!!! A valódi NPÉ Tehát igen alacsony (a valóságban még alacsonyabb) annak a valószínűsége, hogy egy szűrővizsgálatnál negatívnak talált vér HIV-fertőzöttől származott volna.

22. Példa: 27 éves nő, 17 hetes terhes, 5 éve IDDM, terhességalatt magas vércukor értékek. Orvoshoz fordul: mi annak a valószínűsége, hogy gyermeke fejlődési rendellenességgelszületik? Irodalom: prevalencia rosszul kontrollált diabetes esetében: 20-30%. Serum α-foetoprotein tesztje abnormális. Ennek sz: 34%, sp: 86%. El kell-e végezni az ultrahang vizsgálatot, melynek sz: 56%, sp:99,5%)?

23. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. I. A kontingencia táblázaton alapuló számítás. Csak AFP PÉÉ: 68/180=0,378, NPÉ=688/820=0,839

24. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. I. A kontingencia táblázaton alapuló számítás. Csak ultrahang PÉÉ: 112/116=0,966, NPÉ=796/884=0,900

25. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. I. A kontingencia táblázaton alapuló számítás. +AFP+ultrahang PÉÉ: 212,9/215,9=0,986, NPÉ=616,9/784,1=0,787

26. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. II. A valószínűségi arányon (likelihood ratio) alapuló számítás • Likelihood ratio (LR) esély (odds): annak a valószínűsége hogy egy dg teszt pozitív lesz egy betegcsoportban osztva azzal a valószínűséggel, hogy pozitív lesz az adott betegségben nem szenvedő egyénekben • Posttest odds= LR x pretest odds A példában: pretest valószínűség: 0,20, pretest odds: 0,20/(1-0,20)= 0,20/0,80: 0,25 LR=VPR/FPR=0,34/0,14=2,43 Posttest odds: 0,25x2,43=0,607, posttest valószínűség (PPÉ): 0,607/(1+0,607)=0,378

27. Valószínűség és esély átszámítási táblázata

28. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. III Nomogram

29. Thomas Bayes: 18. sz. angol teológus és matematikus. Essay toward solving a problem in the doctrine of chances (1763) A jelenlegi biometriában a konvencionális, gyakoriságista (frequentist: a valószínűség: egy arányszám, pl. 0,5 = a valószínűség egy a kettőhöz) a fordított logikájú gondolkodás (hipotézis vizsgálat) és számítás az uralkodó, de lehet, hogy a jövőben (a gyorsabb és nagyobb kapacitású számítógépeknek köszönhetően) ez változni fog: bayesian logic A bayesianusok részére a valószínűség nem arányszám, hanem a tudományos tényeken, az eddigi megfigyeléseken alapuló vélemény. A statisztikai próbákban a bayesiánusok úgy járnak el, hogy a korábbi tapasztalatok alapján feltételeznek egy adott paraméterre vonatkozóan egy valószínűségi eloszlást (az eddigi ismeretek szerint ilyen és ilyen értéket a paraméter milyen valószínűséggel vesz fel), és megvizsgálják, hogy az újonnan kapott eredmények ezt az a priori valószínűségi eloszlást megváltoztatják-e, és ha igen, milyen mértékben. A bayesiánus logika fő gyengesége a szubjektivitása, fő erénye az, hogy szintetizálja a régi és az új eredményeket és így egyetlen vagy néhány új megfigyelés nem okoz hirtelen szemléletváltást, inkább a további ellenőrzésre sarkal. Fontos pl. közegészségügyi döntéshozók részére (pl. fogamzásgátlók és a thromboembóliás szövődmények)

30. Az a priori valószínűségek figyelembe vétele a dg tesztek PPÉ és NPÉ-jének kiszámításában. IV. A Bayes theoréma alapján végzett számítás • Az a priori valószínűségeket (APV) figyelembe kell venni a PPÉ kiszámításánál. A Bayes theoréma alapján: • PPÉ: (SZxAPV)/[(SZxAPV)+(FPRx(1-APV))] • Példa: 0,34x0.20/(0,34x0,20)+(0.14x0,80)= 0,068/(0.068+0,112)=0,068/0,180=0,378 • NPÉ: (SPx(1-APV)/[(SPx(1-APV)+(FPRxAPV)]

31. A ROC analízis • Ha igen/nem válaszról van szó, akkor a határérték megállapítása nem probléma, ha folyamatos adatokat mutató tesztről, akkor az. Megoldás: meg kell keresni azt a határértéket a pozitív és negatív között, ahol a specificitás és szenzitivitás aránylag a legjobb: ROC görbe • ROC: reciever operating characteristic plots (Altman, Bland: BMJ 309,188,1994, Zweig, Campbell: Clin.Chem. 39, 561, 1993) • Radarjel kiértékelésre az 50-es években kidolgozott módszer.

36. Példa • Mind a súlyos CHD-sekben, mind az egészséges véradókban mértük a 60 kD családba tartozó emberi hősokkfehérjék (hsp60) elleni autoantitestek titerét.Magasabb értékeket kaptunk a betegeknél, tehát elvileg a mérés megkülönböztetheti a betegeket az egészségesektől. De hol legyen a határérték, amely felett a teszt pozitív és alatta a teszt negatív. R0C ábrázolás • 1.lépés. Minden adatot (beteg és egészséges) egybe másolunk, majd sorba rendezünk. • 2.lépés. Megállapítjuk a decilisek határait. Így 9 értéket kapunk. Minden decilis esetében (ezeket véve határértékként) kiszámítjuk a teszt specificitását és szenzitivitását. • 3.lépés. A specificitási értékeket levonjuk 1-ből. • 4.lépés a kapott értékeket x-y plotként ábrázoljuk, az x tengelyre az 1-SP, az I-ra a SZ érték jön. Minél távolabb van az így kapott lépcső-zetes vonal a 45o-os egyenestől, annál jobb a teszt. • 5. lépés Elvégezzük a ROC görbe analízist (meghatározzuk a görbe alatti területet)

37. 357 beteg, 364 kontroll, anti-hsp60 hatérérték, AU/ml Szenzitivitás Specificitás 1 – specificitás 7 0.946 0.140 0.860 22 0.905 0.299 0.701 35 0.818 0.409 0.591 51 0.731 0.519 0.481 68 0.630 0.626 0.374 92 0.527 0.720 0.280 132 0.409 0.810 0.190 180 0.286 0.882 0.118 270 0.162 0.956 0.044

39. Az SLE aktivitását legjobban jelző (a SLEDAI-al legjobban korreláló) laboratóriumi módszerek ROC analízise A C3b(Bb)P(folyamatos vonal),a SC5b-9 (szaggatott vonal), és az anti-DNS(pontozott vonal) ROC görbéi. A nyilak a ROC görbék azon pontjait jelölik, ahol a szenzitivitás és a specificitás egyaránt kedvező. A legkedvezőbb szenzitivitás és specificitás értékeket a C3b(Bb)P esetén kaptuk (0,93, ill. 0,71)

40. SPSS output Area Under the Curve Test Result Variable(s): C1i.konc. Area Std. Error Asymptotic Sig. Asymptotic 95% Confidence Interval Lower Bound Upper Bound ,598 ,043 ,027 ,514 ,682 .a Under the nonparametric assumption b Null hypothesis: true area = 0.5