UIC I Génétique - Cours 8 MALADIES MULTIFACTORIELLES

1. UIC IGénétique - Cours 8MALADIES MULTIFACTORIELLES

2. I - LES MALADIES MULTIFACTORIELLES (MMF) MMF = maladies déterminées par facteurs multiples, génétiques et écologiques. MMF sont: nombreuses, variables : affectent: Enfants → majorité des anomalies congénitales isolées (~ 1:1000 nn vivants), adultes→ maladies communes(~1:100 ); affectent tous les systèmes / organes 3 - 5 % nn ↑ morbidité et mortalité générales MC cardiaques Les anomalies du tube neurale Les fentes labiales/palatines Sténose du pylore Pied bot + Retard mental Autisme infantile Coronaropathies HTA essentielle Diabète sucré Asthme bronchyque M. neuro- dégénératives Cancers Psychoses (schizophrénie, t.bipolaires) Obésite Alcoolisme

3. A) RÔLE DES FACTEURS GENETIQUE • HYPOTHESE CLASSIQUE: • gènes de susceptibilite (GS) → prédisposition génétique à la maladie (PG)PG + environnement = Maladie • GS sont multiples (polygénie) et différents • Ont effets quantitatifs, petits et additifs; • Actionent en concommitence. • Le nombre de GS – diffère entre deux personnes • eta une distribution continue en population • Quand on dépasse un certain seuil → maladies. • L’environnement détermine „quand” et „la gravité” de la maladies chez individus avec PG.

4. B) RISQUE GENETIQUE EN MMF • L’évaluation du risque génétique en MMF est solicité après lanaissance d’un enfant avec une anomalie congénitale isolée: • MC cord, anomalies du tube neurale (spina bifida, anencéphalie), fentes labiales /palatines, pied bot, luxation congénitale de la hanche, sténose du pylore, etc... • Le risque génétique ne peut pas être estimé mathematiquement, comme en maladies monogéniques. • On détermine un risque empirique, par l’analyse d’un grande nombre de familles.

5. U.M.F IAŞI B)RISQUE GENETIQUE EN MMF • Le risque empirique de recurrence (RR) pour les parents I degré depend de la fréquence de la maladie (f) en population – RR = √f • Des anomalies congénitales isolées • f=1:1000 → RR = 1:32 ou 3% • Les maladies communes des adultes • f=1:100 → RR = 1:10 ou 10% • RR baisse chez les parents de II degré et est similaire avec le risque de la population générale chez les parents de III degré. • Le risque de récurrence d’une anomalie congénitale isolée chez parents de I degre est 3-5%

6. B) RISQUE GENETIQUE EN MMF • RR peut augmenter > 5%: • Dans une famille : plusieurs personnes affectées Ex. Fentes labio-maxilo-palatines • un enfant malade = RR 4% • 2 enfants malades = RR 10% (la famille a une PG >) • Le malade a une forme grave de maladie Ex. Fente labiale unilatérale = RR 2,5 % • fente labiale bilatérale = RR 6% • (le malade a > gènes du risque)

7. U.M.F IAŞI • Le malade appartient au sexe rarement affecté (dans ce cas sont nécessaires plusieurs gènes de susceptibilité) Ex.1: sténose du pylore – (les femmes font rarement la maladie) • homme malade → risque 5,5% garcons; 2,4% fillettes • femme malade→ risque 19,4% garcons; 7,3% fillettes Ex.2: coronarophatie (les femmes font rarement la maladie –effet protecteur des oestrogènes); • les enfants d’une femme malades ont RR plus grand queles enfants d’un homme malade. • Le couple est consanguin(ont plusieurs gènes de risque communs)

8. II - LES ANOMALIES CONGENITALES Les anomalies congénitales (AC): • Changements (anomalies) morphologiques (structurales) d’un organe oud’une région anatomique, • Produites par des troubles du développement prénatal (des erreures de morphogénèse), • Présentes a la naissance, évidentes (depistées) ou non dans cette pèriode.

9. A) Fréquence des AC • fréquence grande: 3-5% n.n. • conséquences graves, • 25% AC → handicape physique, sensoriel ou mental majeur. • cause fréquente de morbidité et mortalité infantile: • 25% AC → décés en première année de vie; • 20% AC → décés <10 ans • des frais importants AC = problème majeur de la santé publique. Impliquent: prophylaxie et diagnostic précoce.

10. B) La classification des AC • Classification pathogénique des AC • d’après la nature de l’erreur de la morphogénèse: 1/ malformations congénitales 2/ dysruptions congénitales 3/ déformations congénitales 4/ dysplasies congénitales • Importance de la classification: L’estimation correcte du prognostic et du risque génétique.

11. 1/ Malformations congénitales (MC) • MC se produisent précoce 15-60 journées du développement i.u = la période de l’organogénèse (“embriophaties”) • MC peuvent être • isoleés un seul organe affecté → causes multifactorielles → RR petit (2-3%) • multiples ≥ 2 organes → causes variables: chromosomiques, monogéniques; teratogènes → RR ≠ 2-50%.

12. 1/ Malformations congénitales (MC) • MC = AC produites par un procéssus primaire, intrinsèque et précoce de morphogénèse anormale. • La structure primordiale de l’organe • Ne se forme pas normalement • Les tissus sont normaux par une: • Différenciation incomplète (ex., syndactilie, DSV ); • Différenciation anormale (ex., polydactilie). D. incomplète

13. 2/ Dysruptions congénitales (Dr.C) • Dr.C = AC produites par la destruction secondaire,extrinsèque et tardive (“foetophatie”) d’une structure foetale formée normalement. • ex., amputations digitales • Des brides amniotiques → troubles de la circulation → nécrose → résorbtion → la destruction des structures normales. • Causes nongénétiques: agents extrinsèques (ischémie, infections, brides amniotiques) • RR ~ nul

14. 3/ Déformations congénitales (Df.C) • AC de forme ou position d’une partie/région du corps produite tardivement (“foetophaties”) par la compression et la déformation d’une structure foetale formée normalement. • ex., le pied bot • Causes multifactorielles: • extrinsèques: la limitation de l’espace utérin (uterus petit/ malformé, gémélarité, oligohydramnios) → compression → déformation; • intrinsèques (rares): inabilité du mouvement (foetus grand, anomalies /maladies du SNC ou musculaires) → compression → déformation + arthrogripose. • Prognostic – bon (peuvent être réversibles a la fin de la compression ± traitement orthopédique) • RR – parfois petit

15. 4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) • AC déterminées par l’organisation anormale des cellules des tissus (dyshystiogénèse). • Des effets dans toutes les structures où se trouve le tissu. • dysplasies ectodermales • dysplasies squelettiques (ex., achondroplasie) • Causes: mutations monogéniques • RR → grand (25 – 50%)

16. ANOMALIILE CONGENITALE - sinteză 4/ Dysplasies congénitales (Dp. C) STRUCTURE embryonnaire NORMALE N ANOMALIES CONGENITALES Structure embryonnaire ANORMALE

17. C) LA CLASSIFICATION CLINIQUE DES AC 1/ AC isolées: erreure unique et localisée 2/ AC multiples: erreures multiples 3/ L’identification: AC unique ou multiple? • diagnostic complet et correct, • pronostic, • conseil génétique correct

18. 1/ Anomalies Congénitales Isolées uniques = une seule anomalie; ex., DSA complexes = plusieures anomalies, dans un seul organe: ex., DSA+DSV séquencées = une anomalie primaire qui détermine secondaire d’autres anomalies; ex : S. PIERRE - ROBIN = hypoplasie de la mandibule → fente palatine + glossoptose

19. Sequence Pierre Robin

20. 2/ ANOMALIES CONGENITALES MULTIPLES • Des syndrômes pluri-malformatifs = une combinaison spécifique des ACM corrélées étio-pathogénique • sdr. chromosomiques (sdr. Down) • sdr. monogéniques (sdr. Marfan) • sdr. tératogènes (sdr. de l’alcoolisme foetal) • Des associations pluri-malformatives = association fréquente des ACM noncorrélées étio-pathogénique • association VATER - anomalies Vertébrales, Anales, Trachéo-Oesofagiennes, Rénales • Des anomalies congénitales multiples = des combinaisons fortuites des AC fréquentes • Malformation cong. cardiaque + pied bot ou cryptoorchydie.

21. 3/ LES CAUSES DES ANOMALIES CONGENITALES • Non-génétiques (tératogènes) ~ 5% • Génétiques (mutations) ~ 45% • Inconnues ~ 50% (des facteurs génétiques nonidentifiés jusqu’à maintenant) Importance pour prophylaxie et conseil génétique (III)

22. Les causesNon-génétiquesdes AC • Agents teratogènes environementaux (~ 4%) [biologiques, chimiques, physiques] + • L’état physiologique/ pathologique de la mère (~ 1%) Total ~ 5% !!! • N’importe quelle femme / enceinte doit: • Connaître • Eviter Agents tératogènes THALIDOMIDE PHOCOMELIE

23. Les causes Non-génétiques des AC • Les effets d’un agent tératogène dépendent de: - la période gestationelle, - nature et dose, - les expositions concomitentes, - la susceptibilité génétique de la mère et foetus. 60 journées 15 journées L’horaire embryonnaire avec une vulnérabilité maximale

24. Agents biologiques (2%): Toxoplasmose Others: Treponema Rubéole Citomegalie v. Herpes simplex v. L’identification des infections prénatales par le test TORCH Agents chimiques (2%): ALCOOL ETHYLIQUE Les anticonvulsivants (traitement de l’épilépsie) Les inhibiteurs d’ECA (tratm. HTA) rétinoïdes ± antimycotiques (tratm. dermatologiques) androgènes/progéstatives synthétiques (tratm. Iminence de avortement) des anticoagulants (cumariniques) litium (tratm. des psychoses) cytostatiques streptomycine, tétracyclines Les cigarettes Les causes Non-génétiques des AC

25. Agents physiques: Radiations ionisantes Hypertémie prolongée Conformation utérine Etat maternel (1%): physiologique: - AM > 35 de ans - état de nutrition: - déficit protéique. (2) Etat pathologique: - déficit en acide folique - diabète sucré (hyperglycémie), - épilépsie(anticonvulsivants) - phénylcétonurie. Les causes Non-génétiques des AC

26. Les causes Génétiques des AC • ~ 45% • Des anomalies chromosomiques non équilibrées • Mutations monogéniques (RR – grand) • L’hérédité multifactorielle (RR – petit) n’importe quel enfant avec ACdoit faire consultat. génétique explorations génétiques conseil génétique