380 likes | 559 Views
The immunrendszer mint fekete doboz. környezet. Immunrendszer. Tolerancia. Saját. Non-self Veszélyes Patogén. Immunválasz. V í rus. 3 óra. Sokféleség Gyors fejlődés. 3 óra. PATHOGENEK GENERACIÓS IDEJE RÖVID. KÓROKOZÓK. Bact eriumok. Vi rusok. paraziták. 18 - 30 years.
E N D
The immunrendszer mint fekete doboz környezet Immunrendszer Tolerancia Saját Non-self Veszélyes Patogén Immunválasz
Vírus 3 óra Sokféleség Gyors fejlődés 3 óra PATHOGENEK GENERACIÓS IDEJE RÖVID KÓROKOZÓK Bacteriumok Virusok paraziták
18 - 30 years Az emberek generációs ideje jóval hosszabb, fejlett immunrendszer kell
ÖRÖKLÖTT Az immunrendszer génjeinek funkció vesztéses mutánsai Fokozott érzékenység a fertőző betegségekkel szemben Adott típusú patogénekkel szembeni érzékenység függően a gén defektustól 1950 óta ismerik, az antibiotikumok alkalmazása derített fényt a kórképek létezésére SZERZETT Fertőző betegségek AIDS Más vírus fertőzések Alultápláltság Mesterséges immunszuppresszió Gyógyszerek Radioaktív besugárzás IMMUNODEFICIENCIÁK KOR ÉS EGÉSZSÉG FÜGGŐ IMMUNOSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK
ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK • A LEGTÖBB EGY ADOTT GÉN RECESSZÍV MUTÁCIÓJA • A domináns öröklött immundeficienciák eliminálódtak a populációból • Autoszomális gén defektus • A betegség a homozigóta gyerekekben jelentkezik • A heterozigóták hordozók • X-kromoszómához kapcsolt gének defektusai • Egy gén defektusa a férfiakban betegséget okoz • Egy gén defektusa a nőkben hordozóként jelentkezik • Az IFNγ receptor mutációja a citokin kötés mellett az intracelluláris jelátvitel hiányát eredményezi - domináns Kontrollálatlan fertőzés a Mycobacterium ártalmatlan, vakcinációra használt törzsével szemben is (BCG oltás)
A recesszív és domináns IFN-γ receptor mutációk hatása monociták aktivációjára
Immunodeficiencia gének az X chromoszómán CGD: Krónikus Granulóma betegség WAS: Wiscott-Aldrich Syndrome SCID: Severe Combined Immunodeficiency XLA: X-linked Agammaglobulinemia XLP: X-linked Lymphoproliferative Disease XLHM: X-linked Hyper-IgM Syndrome
B-SEJT DEFICIENCIA -Extracell. Bakt. fertőzés B sejt fejlődés (XLA, IgA hiány) B – T sejt együttműködés CD40 ligand, hiper IgM Komplement rendszer Oldott és sejtfelszíni faktorok C3 C1 – C4 Komplement gátló faktorok Fagocita rendszer CD18 NADPH oxidáz Vezikuláris fúzió T SEJT DEFICIENCIA SCID, fertőzés opportunista patogénekkel T sejt fejlődés IL-7/Jak3 RAG1/RAG2 mutációk Tímusz epitél sejtek fejlődése DiGeorge szindróma Purin lebontás zavara DNS helyreállító enzim defektus MHC II szintézis gátolt AZ ÖRÖKLÖTT IMMUNODEFICIENCIÁK TÍPUSAI
KOMPLEMENT RENDSZER • Extracelluláris bacteriális fertőzés • Oldott és sejtfelszíni faktorok • C3 • C1 – C4 • Komplement gátló faktorok • FAGOCITA RENDSZER • CD18 adhézió • NADPH oxidáz • Vezikuláris fúzió
B-sejt eredetű Immunhiányos állapotok Kb 70%-a az összes ID-nak Későn manifesztálódik, 7-9 hónap Fokozott érzékenység: Tokos gennykeltő bakt. Streptococcus pneumoniae Haemophylus influenzae Enterovirusok, paraziták
SERUM IG LEVELS AS THE DEVELOPMENT OF THE IMMUNE SYSTEM PROGRESSES
ELLENANYAG DEFICIENCIA AZ EXTRACELLULÁRIS BAKTÉRIUMOK NEM ELIMINÁLÓDNAK • X-KROMOSZÓMÁHOZ KAPCSOLT AGAMMAGLOBULINEMIA XLA • Bruton agammaglobulinémia (1: 200 000) • Mutáció a Bruton tirozin kináz (Btk) génben • A Btk B sejtekben, mielocitákban fejeződik ki • Elengedhetlen a B sejt aktivációhoz és fejlődéshez • NINCSENEK B SEJTEK A PERIFÉRIÁN – fejlődési blokk a pre-B szinten • Hordozó anya XXEGÉSZSÉGES nemrandom X inaktiváció B-sejtekben • Fiú gyermek XYBETEG Fiú gyermek XY EGÉSZSÉGES • Fokozott érzékenység a baktériumokkal és enterovírusokkal szemben antibiotikum • Gennykeltő baktériumok – folyamatos szövetkárosodás a bakteriális és makrofág eredetű enzimek miatt • bronchiectasis, krónikus tüdő betegség – havonta ismételt GG injekció vagy passzív ellenanyag terápia (egészsége egyedek plazmájából)
T-sejt eredetű immunhiány is okozhat csökkent ellenanyagtermelést. HIPER IgM SZINDRÓMA
CSÖKKENT ELLENANYAG TERMELÉS A T SEJT SEGÍTSÉG KÁROSODÁSA MIATT • HIPER IgM SZINDRÓMA • Defektus a DC40 ligand (CD40L) membrán citokin génben • X-kromoszómához kapcsolt, betegség férfiakban • Nincs specifikus ellenanyag válasz a T-dependens antigénekkel szemben • Alacsony IgG, IgA, IgE • Nincs germinális centrum képződés • Nincs T sejt függő makrofág/DC/B sejt activáció a CD40 – CD40L kapcsolódás hiányában • Nincs gyulladás és leukocita mobilizáció • Nincs leukocitózis de tünete a neutropenia • Gyulladás, hólyagok a szájban és a torokban • GM-CSF injekció – monocita és granulocita pótlás • A gennykeltő baktériumokkal szemben fokozott érzékenység • Antibiotikum • Havi GG
X-kapcsolt hiper IgM szindrómában szenvedő betegekben a Nyirokcsomókban nem alakulnak ki germinális centrumok
HYPER IgM Szindróma (Autoszómás) -Intrinsic B sejt hiba, az activation induced deaiminase (AID) hiánya okozza. Cytidine uridine reakciót katalizálja. -Az enzim szerepet játszik az affinitás érés és az izotípus váltás szabályozásában - nem jellemző az opportunista fertőzés megjelenése
SZELEKTÍV IgA DEFICIENCIA 1/800 • Nincs általános fokozott érzékenység a fertőzésekkel szemben • Krónikus tüdő betegség • Allergiás reakciók (gasztrointesztínális rendszerben) • Autoimmun folyamatok • Több mint 40%-a a betegeknek IgA-specifikus ellenanyagot termel – A vérkészítményekben lévő IgA súlyos allergiás reakcióhoz vezethet. • Egyes kórképek kapcsolatban vannak az MHC III régióval
Egyéb izotípus váltást szabályozó receptorok Interactions of B cell activation factor of the TNF family receptor (BAFF) and a proliferation-inducing ligand (APRIL) with their receptors BAFF-R, transmembrane activator and calcium-modulating ligand (CAML) interactor (TACI) and B cell maturation antigen (BCMA) control B cell development and homeostasis. BAFF binds to BAFF-R, TACI and BCMA, while APRIL binds only to TACI and BCMA. The functional outcomes of BAFF and APRIL interactions with their receptors are listed. Simultaneous binding of APRIL to TACI and heparan sulphate proteoglycans mediates IgA production.
A T SEJT FUNKCIÓK ZAVARAI A T sejtek az adaptív immunitás minden folyamatában részt vesznek • Perzisztáló és ismétlődő fertőzések • A patogének szélesebb típusaival szembeni érzékenység fokozódik • Sem az ellenanyag, sem a celluláris immunválasz nem működik megfelelően SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY SCID SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIA • Kezelés: • Csontvelő átültetés, MHC-azonos testvér • Gene therapy
SÚLYOS KOMBINÁLT IMMUNODEFICIENCIÁK A SCID fenotípust eltérő gén hibák okozhatják • X-SCID – Az interleukin receptorok közös γ-láncának hibája közös gamma lánc 55% totál, része az IL2,4,7,9, 15, 21 receptoroknak T- B+, NK-, a periférián a limfocitákgykorlatilag csak B sejtek • Jak3 kinázmutációja IL-7 receptor jelátvitel • RAG enzimek hibája –Omen szindróma T- B- SCID • Limfocita receptor génátrendeződés hiánya (gyorsan halálos) • Nincs T és B-sejt a periférián ha van szűk repertoire • A purin bázis lebomlás hibája – autoszomálisautoszómás (T- B- NK+) • Adenosinedeaminase (ADA) mutáció – mentális retardáció • Purin nukleotidfoszforiláz (PNP) • Purin anyagcsere termékek halmozódása • Erősen toxikus a fejlődő limfocitákra • Kopasz limfocita szindrómaBLS – MHC II szintézis gátolt • Nincs CD4+ T sejt válasz • CIITA ko-aktivátor, RFX promoter kötő fehérje vagy más transzkripciós hiba • A DNS helyreállító enzimek hibája – autoszomális • DNS-függő protein kináz • DiGeorge szindróma – a tímuszepitél sejtek fejlődésének hibája • T sejt fejlődés – pozitív szelekció károsodik • TAP transzporter hiba – a CD8+ T sejt válasz szelektív elvesztése – nem SCID fenotípus
Autoszómás SCID • Purin bázisok katabolizmusának hibája – autoszómás (T- B- NK+) • Adenosine deaminase (ADA) mutáció– • Purin nucleotide phosphorilase (PNP) • purin metabolitok felhalmozódása • Erősen toxikusak a fejlődő limfociták számára ADA conc. A tímuszban kb 10-szeres
DiGeorge Syndrome • Hypoparathyroidismus • Thymus hypoplasia ami variábilis immundeficienciát okoz • Egyéb jellegzetességek: • Tipikus arc • > 80% esetén a 22q11 kromoszóma deléciója • Az érintett gén(ek) a T-box családba tartozó transzkripciós faktor Tbx1
A B ésT sejt fejlődéshibái által okozott immundeficienciák
Wiskott-Aldrich szindroma WAS – X-kapcsolt • A disease of defective reorganization of the actin cytoskeleton • Tünetek: • Thrombocytopenia, kis méretű vérlemezkék, (csökkent termelés a csv-ben, fokozott elimináció a lépben) • Eczema • Alacsony IgM magas IgA, IgE szérum Ig szintek • Szénhidrát antigénekre specifikus IgM termelés csokkent mértékű (T sejtek szerepe?) • Súlyos varichella (bárányhimlő) fertőzés és herpes simplex (csökkent CD8+ T-sejt válasz) • Fertőzés tokos baktériumokkal, és opportunista fertőzések gyakoriak • B sejt lymphoma • Dinamikus aktin citoszkeleton átrendeződés, sejtpolarizáció defektív, T-B, T-Mfág CTL-Target interakció alkalmával • Genetikai hiba • WAS protein (WASP) mutaciója fehérvérsejtekben és megakariocitákban funkciókiesést okoz • Terápia • Csontvelő átültetés
Wiskott-Aldrich syndrome WAS Hibás T/B Kommunikáció Fehér vérsejtekben, és megakariocitákban van jelen
Capping hiánya WASP negatív aktivált T sejtekben nyugvó anti CD3 kezelt T sejtek WT egér T sejtek WASP-/- egér
A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN • CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ • A CR3, CR4 és LFA-1 közös β-alegysége • Gátolt fagocita migráció a vérből a fertőzés helyére • Az opszonizált baktériumok felvétele és lebontása gátolt • Perzisztáló fertőzések extracelluláris baktériumokkal • Gennykeltő baktériumok • A sebgyógyulás károsodása, súlyos íny gyulladás
CD18 DEFICIENCIA/LEUKOCITA ADHÉZIÓ HIÁNYA (LAD1) Omphalitis in LAD I patient
A FAGOCITA FUNKCIÓK KÁROSODÁAS FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉG A BAKTERIÁLIS FERTŐZÉSEKKEL SZEMBEN • KRÓNIKUS GRANULÓMÁS BETEGSÉG - CGD • A NADPH oxidáz mutációja – a 4 alegység bármelyike • Gátolt NO és szuperoxid O2- gyök képződés az antibakteriális aktivitás gátolt, Aspergilus pneumonia • Krónikus bakteriális fertőzések – granulóma képződés • A glukóz-6-foszfát dehidrogenáz vagy mieloperoxidase gátolt működése kevéssé súlyos fenotípus CGD betegSerratia Marcescens fertőzést követően granulómákkal
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE – CGD Phox complex NBT festés, neutr. granulociták Healthy Hordozó CGD
DEFECTS IN PHAGOCYTE FUNCTION ENHANCED SUSCEPTIBILITY TO BACTERIAL INFECTIONS • CHÉDIAK-HIGASHI SYNDROME • Abnormal giant granules in a variety of cells leading to: • -hypopigmentation/partial albinism hair and eyes • -severe immunodeficiency • - NK cell defect • Defect in vesicle fusion mechanism • phagocytosed material is not delivered to lysosomes • Persistent and recurrent bacterial infections • Patients with CHS exhibit hypopigmentation of the skin, eyes, and hair; prolonged bleeding times; large bruises; recurrent infections; abnormal natural killer cell function; • Infections most commonly involve the skin, the lungs, and the respiratory tract and are usually due to Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, and Pneumococcus species. • Defective melanization of melanosomes occurs in oculocutaneous albinism In melanocytes, autophagocytosis of melanosomes occurs. • Defective gene: CHS1 located on 1q42-43
A KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIÁNYA NEM MEGFELELŐ AZ ELLENANYAG VÁLASZT EREDMÉNYEZ IMMUNKOMPLEXEK FELHALMOZÓDÁSA • C3 DEFICIENCIA VAGY GÁTOLT C3 AKTIVÁCIÓ • Érzékenység a gennykeltő baktériumokkal szemben • nem hatékony az opszonizáció C5-C9 deficiencia • Neisseria – NINCS komplement mediált lízis • A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA • Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció • Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban lerakódás a szövetekben szövet károsodás makrofág aktiváció gyulladás • KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA • I faktor – nem kontrollált C3 C3b konverzió C3 depléció • Properdin – a C3 lerakódás gátolt fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben • Decay Accelerating Factor DAF vagy CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot autológ erythrocyta lízis paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria • C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja vazoaktív C2 folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez • Öröklött angioneurotikus ödema (HANO)
OLDOTT ÉS MEMBRÁNHOZ KÖTÖTT KOMPLEMENT KOMPONENSEK HIBÁJÁBÓL ADÓDÓ IMMUNODEFICIENCIÁK • A KORAI C1-C4 KOMPONENSEK HIBÁJA • Nem képződnek C3b és C4b fragmentumok • Nem működik a CR1-mediált erythrocyta transzport és immunkomplex elimináció • Immunkomplexek felhalmozódása a vérben, nyirokban, extracelluláris folyadékban • lerakódás a szövetekben szövet károsodás makrofág aktiváció gyulladás
KOMPLEMENT GÁTLÓ FAKTOROK HIBÁJA (SEJTFELSZÍNI) • I faktor – nem kontrollált C3 C3b konverzió C3 depléció • Properdin – a C3 lerakódás gátolt fokozott érzékenység Neisseria baktériummal szemben • Decay Accelerating Factor DAF vagy a MIRL/CD59 MAC inhibitor – autoimmun jellegű állapot autológ erythrocyta lízis paroxysmalis nocturnalis hemoglobulinuria • C1 inhibitor – a klasszikus út nem kontrollált aktivációja vazoaktív C2 folyadék felgyülemlés a szövetekben – epiglottális duzzanat, fulladásos halálhoz vezethez - Öröklött angioneurotikus ödema HANO