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Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C

Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C. Stanislas Pol, MD, PhD Unité d’Hépatologie & Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France. Histoire naturelle des hépatites virales. foie normal. hép. chronique. cirrhose. carcinome Hépatocellulaire

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Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C

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  1. Intérêt du dépistage du carcinome hépatocellulaire au cours des hépatites virales B et C Stanislas Pol, MD, PhD Unité d’Hépatologie & Inserm U-1016 Hôpital Cochin, Paris, France

  2. Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose carcinome Hépatocellulaire (90% sur cirrhose) Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

  3. Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose 2 - 6% par an carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

  4. Histoire naturelle des hépatites virales foie normal VHB VHC VHD hép. chronique cirrhose 2 - 6% par an carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive décès

  5. Epidémiologiedes carcinomes hépato-cellulaires

  6. Prévalence mondiale des infections chroniques par les virus des hépatites VHB: 360 millions VHC: 170 millions 1/3 avec une fibrose significative from Cohen J. Science 1999;285:26

  7. Prévalence française de l’infection chronique par le VHB Prévalence en France 0,68 % 300 000 porteurs Rapport INVS 2005 : Estimation du taux de prévalence du portage de l’AgHBs en France (2003-2004)

  8. Prévalence française de l’infection chronique par le VHC Total : 0,84 % [IC 95 %:0,65-1,10] Hommes : 0,66 % [0,45-0,96] Femmes : 1,02 % [0,67-1,56] ARN-VHC + : 65 % 56% connaissaient leur statut En 1994, total : 1,05 [0,75 – 1,34] 1,10% [0,66-1,81] 0,78% [0,50-1,23] 0,35% [0,19-0,65] PACA : 0.76% [0.76-2.50] 0,96% [0,35-2,64] 1,06% [0,68-1,66] Y. Le Strat, C. Meffre, E. Delarocque, InVS 2005

  9. Facteurs de progression de la fibrose au cours des hépatites chroniques Liés à l’hôte Sexe - Génétique Liés à l’environnement : « co-morbidités » – Alcool-Tabac-cannabis Surpoids - Syndrome métabolique - Stéatose - Fer Co-infections VHD-VHC-VHB-VIH Autres causes d’immunodépression Liés aux virus Virémie – Génotype? - Quasi-espèces? Liés à l’hépatite chronique ALAT - Activité - Fibrose

  10. Histoire naturelle des hépatites virales foie normal hép. chronique cirrhose carcinome hépatocellulaire Décompensation Ascite Hémorragie digestive (90% sur cirrhose) décès

  11. Hépato-carcinogénèse virale VHB Alcool VHC Hépatite chronique ? Cirrhose Carcinome Hépatocellulaire Prédisposition Carcinogènes chimiques Facteurs Génétique? Aflatoxin B1, nitrosamines Hormonaux

  12. Hépato-carcinogénèse virale B Facteurs de croissance (IGF-II) Oncogènes Réarrangements chromosomiques Hépatite Chronique Cirrhose Action directe CHC 1. Mutagénèse par insertion VHB ADN cellulaire 2. Réarrangements chromosomiques au site d'intégration 3. Transactivation PréS2/S délétés Protéine X ADN du VHB Protéine X ADN cellulaire VHB

  13. Dépistage des carcinomes hépato-cellulairesPourquoi?

  14. Nouveaux cas de cancers en 2000 France (%) Monde (%)

  15. Augmentation des cas (VHC) Deuffic et al. Hepatology 1999

  16. Taux de survie à 5 ans %

  17. Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Traitement palliatif Volumineux CHC 90% Traitement curatif Petit CHC 10%

  18. Buts du dépistage Améliorer le pronostic du CHC Traitement palliatif Volumineux CHC 90% => 70% Traitement curatif Petit CHC 10% => 30%

  19. Influence du dépistage sur la survie Etudes NON randomisées 1 essai randomisé • Chine • Dépistés n = 9373 • Non dépistés n = 9443 • Observance : 58 % • Survie : + 37 % dépistés non dépistés Zhang et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:417-22 Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5

  20. Influence du dépistage sur la survie Pas de surveillance Surveillance échographique Trait curatif : 50,5 => 67,8% Survie : 38,7 => 68,5 mois Chan et al. Ann Surg 2008;247:666-73

  21. Dépistage des carcinomes hépato-cellulairesComment?

  22. Population cible- Cirrhose- Infections chroniques par le VHB et le VHC: information sur les facteurs de risque Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire • Technique diagnostique simple et robuste

  23. Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire • Alpha-foetoprotéine sérique Faibles sensibilité et spécificité • Echographie +++ Périodicité tous les 6 mois Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35 Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6

  24. Méthodologie du dépistage du carcinome hépato-cellulaire cirrhose échographie: lésion focale • AFP • TDM, IRM, écho de contraste Diagnostic probabiliste < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Imag. typique (1) ou Hypervasc. art. + AFP > 200 ng/ml Imagerie / 3 mois - - Imag. typique (2) Biopsie + Stable > 18-24 mois + Augmentation de taille CHC Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36

  25. Questions non résolues • Comment identifier les cirrhoses? • Faut-il « individualiser » le dépistage? • Quelle(s) technique(s) utiliser? • Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

  26. Questions non résolues • Comment identifier les cirrhoses? • Faut-il « individualiser » le dépistage? • Quelle(s) technique(s) utiliser? • Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

  27. Evaluation des lésions hépatiques PBH Tests sanguins Elastométrie Fontaine H et al. GCB 2007

  28. Questions non résolues • Comment identifier les cirrhoses • Faut-il « individualiser » le dépistage • Quelle(s) technique(s) utiliser • Quelle périodicité pour un dépistage efficace

  29. Facteurs prédictifs de survenue du CHC • VHB (VHD), VHC • Alcool, tabac, aflatoxine B1 • Obésité, diabète, stéatose • Age, sexe, bilirubine, TP, plaquettes, VO • Transaminases, AFP • Hormones sexuelles • Polymorphismes génétiques • HFE et surcharge en fer • Macronodules, dysplasie, etc.

  30. Facteurs prédictifs de survenue du CHC 40 30 20 10 0 Influence de la cause de la cirrhose 40 HCV (Japan) HCV (Europe and US) HBV ( Taiwan and Singapore) HBV (Europe) HH Alcohol PBC % 30 20 Cumulative incidence of HCC (%) 10 0 0 0 3 3 5 5 1 4 1 4 2 2 Years Years Fattovich et al. Gastroenterology 2004;127:S35-S50

  31. Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la réplication virale B sur la morbidité All participants (N=3,582) Baseline HBV DNA Level (copies/mL) .4 ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 36.2% .3 Cumulative Incidence Liver Cirrhosis 23.5% .2 .1 9.8% 5.9% 4.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Year of Follow-up REVEAL – HBV Study Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686

  32. Facteurs prédictifs de survenue du CHC Influence de la réplication virale B sur la morbidité Chen et al. JAMA 2006;295:65-73 AgHBs+ (n = 3653) 13,5% 14,9% Pas de cirrhose AgHBe négatif Transas N 1,3% 0,7%

  33. Facteurs prédictifs de survenue du CHC Polymorphismes génétiques (MnSOD) Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:630-5 Cirrhose Alcool (n = 264) Cirrhose VHC (n = 165) NS P = 0,009 P = 0,008 NS Nahon et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:292-8

  34. Score prédictif de survenue du CHC 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 HCC incidence • Age > 55 ans • Sexe masculin • Anti-VHC + • TP < 70% • VO + • AFP > 15 ng/ml p (log-rank) = 0.0001 HR 24% 0% LR Years Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8

  35. Score prédictif de survenue du CHC 1.0 Probability of HCC free survival 84% 0.8 0.6 G1 : BMI <23.9, diabetes (-) G2 : BMI <23.9, diabetes (+) G3 : BMI 23.9-27.3, diabetes (-) G4 : BMI 23.9-27.3, diabetes (+) G5 : BMI >27.3, diabetes (-) G6 : BMI >27.3, diabetes (+) 0.4 p < 0.00001 n = 771 0.2 38% 0.0 0 2 4 6 8 10 Time (years) 7 ans • Diabète • BMI N’Kontchou et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1062-8

  36. Questions non résolues • Comment identifier les cirrhoses? • Faut-il « individualiser » le dépistage? • Quelle(s) technique(s) utiliser? • Quelle périodicité pour un dépistage efficace?

  37. Cirrhose + lésion focale • CHC • Nodule dysplasique • Nodule régénération • Cholangiocarcinome • Lymphome (VHC) • Métastase • Angiome • Stéatose pseudo-tumorale

  38. Echographie • Nodule hypoéchogène ++ • Nodule hyperéchogène (cirrhose) 1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm • Angiome 22 • CHC 22 (50%) Caturelli et al. Radiology 2001

  39. Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS Choi et al. Liver Transpl 2004;10 (suppl 1):S20-25 hypervasc. artérielle précoce « wash out » portal

  40. Deux examens morphologiques concordants:Tomodensitométrie/IRM/Echographie + PCUS Forner et al. Hepatology 2008;47:97-104

  41. Biopsie hépatique écho-guidée Biopsie dirigée • Avantages • Preuve et bilan d’extension vasculaire • Inconvénients • Faux négatifs 5 - 30 % • Hémorragie • Greffe tumoral 1 - 5 %

  42. Biopsie hépatique écho-guidée Immunohistochimie : HSP70, GPC3, GS DiTommaso et al. J Hepatol 2009;50:746-54

  43. Questions non résolues • Comment identifier les cirrhoses • Faut-il « individualiser » le dépistage • Quelle(s) technique(s) utiliser • Quelle périodicité pour un dépistage efficace

  44. Essai CHC 2000 • Essai randomisé multicentrique (n=40) • Objectif : comparer deux périodicités de surveillance échographique (tous les 3 ou 6 mois) 3 mois vs 6 mois • Critères : - proportion de petits CHC - (survie) Trinchet J-C et al. JFPD 2007 et EASL 2007

  45. Cirrhose n = 1200 Nodule (pas CHC) n = 37 Essai CHC 2000 Pas de nodule n = 1163 Inclusion Nodule n = 258 CHC n = 4 Pas CHC n = 33 Pas CHC n = 214 CHC n = 44 Suivi Pas CHC n = 177 CHC n = 34 Cholangioc. n = 2 Métastase n = 1

  46. 1.0 0.8 0.6 Incidence cumulée 0.4 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 Nodule Transplantation Mois Décès avant nodule Essai CHC 2000 Incidence du premier nodule 4 ans 33,2% 2 ans 19,4% Inclusion: 1200 patients Nodules : 295 patients

  47. 1.0 0.8 0.6 Cumulative incidence 0.4 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 Months Essai CHC 2000 Premier nodule selon le groupe de randomisation US 3 mois US 6 mois P= 0,046 2 ans 23,6% 15,3% Protocole CHC 2000(EASL, 2007)

  48. 1.0 0.8 0.6 Cumulative incidence 0.4 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 70 Months Essai CHC 2000 CHC selon le groupe de randomisation US 3 mois US 6 mois P= 0,53 2 ans 4.5% 3.1% Protocole CHC 2000(EASL, 2007)

  49. 0.10 0.08 0.06 Cumulative incidence 0.04 0.2 0.00 0 10 20 30 40 50 60 70 Months Essai CHC 2000 CHC ≤ 3 cm selon le groupe de randomisation US 3 mois US 6 mois P= 0,72 2,9% 2,0% 2 ans Protocole CHC 2000(EASL, 2007)

  50. Essai CHC 2000 Premier nodule selon le groupe de randomisation CHC selon le groupe de randomisation Protocole CHC 2000(EASL 2007)

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