Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou

1. Relations pharmaco(toxico)cinétique/pharmaco (toxico)dynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2012

2. La (pharmaco)toxicologie Toxicocinétique Toxicodynamie Actiondu toxique sur l’organisme Actionde l’organisme surle toxique

3. Many Sensitive Individuals Maximal Effect Majority of Individuals Average Effect Resistant Individuals Minimal Effect Number of Individuals Few Response to SAME dose Mild Extreme Population Dose-Response

4. Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICODYNAMIE TOXICOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Les étapes de la genèse d’un effet toxique Exposition à l’agent toxique Réponse toxique

5. Concentrations Plasma Concentrations Biophase TOXICODYNAMIE TOXICOCINETIQUE ABSORPTION ELIMINATION DISTRIBUTION Exposition à l’agent toxique Réponse toxique ?

6. (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques • Mécanismes d’action • Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... • Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... • …

8. (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects mécanistiques • Mécanismes d’action des médicaments • Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... • Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... • … • Mécanismes du devenir des xénobiotiques dans l’organisme • Physiologie • ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... • Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies …

9. (Pharmaco)Toxicocinétique / (Pharmaco)Toxicodynamie Aspects quantitatifs • Quantification des effets • Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif • Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition interne) associée à un effet • Quantification des processus ADME • Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires • Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée

10. Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Toxicocinétique Toxicodynamie Réponse Dose Profil de concentration

11. A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque Relations dose externe-exposition interne-effet Dose Réponse Boite noire Pharmacocinétique Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique

12. Concentrations plasmatiques en digoxine (un médicament) avec et sans effets toxiques chez l’Homme variabilité (pharmaco)toxicodynamique

13. variabilité (pharmaco)toxicocinétique Différences interspécifiques d’origine (pharmaco)toxicocinétique

14. Exposition interne

15. TOXICODYNAMIE Exposition interne Effets

16. TOXICODYNAMIE Concentration maximale sans effet Exposition interne Effets

17. TOXICOCINETIQUE TOXICODYNAMIE Concentration maximale sans effet NOAEL Exposition interne Dose externe Effets

18. Concentration moyenne Aire sous la courbe des concentrations = AUC PARAMETRES D’EXPOSITION INTERNE

19. Paramètres pharmaco(toxico)dynamiques Paramètres PD Notions 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 1 - Efficacité 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques 3 - Sélectivité/sécurité

20. Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques Paramètres PK Etapes 1 - Biodisponibilité 1 - Absorption 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

21. Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques http://www.icp.org.nz/  click

22. Clairance Biodisponibilité Clairance Biodisponibilité • Dose = • Dose = X Exposition interne X AUC La relation qui lietoxicocinétique et toxicodynamie

23. Clairance Biodisponibilité • Dose par unité de temps = X Concentration moyenne La relation qui lietoxicococinétique et toxicodynamie Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques

24. La modélisation en (pharmaco)toxicocinétique Les différentes approches • Approche par les moments statistiques • Modèles compartimentaux • Modèles physiologiques • Modèles toxicocinétiques/toxicodynamiques • (Pharmaco)Toxicocinétique de population 24

25. Observations 1 Concentrations 1 2 Temps 2 3 1 Les modèles compartimentaux 25

26. Compartiment central Compartiment périphérique poumon tissus organes coeur rein foie K12 Périphérique 2 Central 1 K21 K10 Bases physiologiques des modèles compartimentaux 26

27. Organisation anatomique Sang Poumons Foie Reins Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques Circulations capillaires moins perméables muscle 2 3 1 Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles mamillaires 27

28. 1 2 3 Espaces hydriques PLASMA CELLULE eau intracellulaire eau extracellulaire Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles caténaires 28

29. Les modèles physiologiques Injection bolus QIS Cvenous Injection site VIS CIS QFat Cvenous Fat VFat CFat QTOT Blood (plasma) VBlood CBlood QMuscle Cvenous Muscle VMuscle CMuscle Cblood (arterial) QKidney Cvenous Kidney Vkidney CKidney ClKidney QLiver Cvenous Liver VLiver CLiver QOT Cvenous Other tissues Vot Cot