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Prof. MS. Rafael Menck de Almeida rafaelmenck@usp.br

Faculdade Integradas Einstein de Limeira Curso: Biomedicina Toxicologia. Prof. MS. Rafael Menck de Almeida rafaelmenck@usp.br. Conceitos em toxicologia . Organismo Vivo. Agente Tóxico .

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  1. Faculdade Integradas Einstein de LimeiraCurso: Biomedicina Toxicologia Prof. MS. Rafael Menck de Almeida rafaelmenck@usp.br

  2. Conceitos em toxicologia Organismo Vivo Agente Tóxico Toxicologia:é a ciência que estuda os efeitos nocivos causados pelas substâncias químicas ao interagirem com organismos vivos.

  3. História • Papiros de Ebers (Medicina egípcia, 1500 aC): amêndoas amargas (cianeto) • Grécia: cicuta (eutanásia e eliminação de indivíduos prejudiciais à sociedade). • Romanos (grandes envenenadores): figura do provador • Idade Média: Toffana (cosméticos com Arsênio e cantaridina); LucréciaBorgia; Kalpurnium (Arsênio); Marie Madeleine D’Aubray, Marquesa de Brinvillers (Arsênio em soda cáustica). • Intoxicações acidentais (nitrato de mercúrio) • 1834 - “Chaire de Toxicologie” na Faculdade de Farmácia de Paris (Orfila).

  4. “Todas as substâncias são venenos; não há nenhuma que não seja. A dose correta diferencia o veneno do remédio” Theophrastus Bombastus von Hohenheim-Paracelsus (1493-1541)

  5. Conceitos em toxicologia O objetivo da toxicologia é a avaliação do risco, o que constitui condição indispensável para o estabelecimento de medidas de segurança na utilização dos compostos químicos e por conseguinte a proteção dos indivíduos expostos.

  6. Conceitos Agente tóxico ou toxicante: é a entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função ou levando-o à morte, sob certas condições de exposição. Droga: toda substância capaz de modificar o sistema fisiológico ou estado patológico, utilizada com ou sem intenção de benefício do organismo receptor. Fármaco: toda substância de estrutura química definida, capaz de modificar o sistema fisiológico ou estado patológico. Xenobiótico: é o termo usado para designar substâncias químicas estranhas ao organismo.

  7. Conceitos Veneno: é um agente tóxico que altera ou destrói as funções vitais e, segundo alguns autores, o termo é reservado especificamente para designar substâncias provenientes de animais (função de auto defesa ou predação). Antídoto: é um gente capaz de antagonizar os efeitos tóxicos de substâncias. Ação Tóxica: é a maneira pela qual um agente tóxico exerce sua atividade sobre as estruturas teciduais. Intoxicação: processo patológico causado por substâncias endógenas ou exógenas e caracterizado por desequilíbrio fisiológico, em conseqüência das alterações bioquímicas no organismo. Evidenciado por sinais e sintomas ou mediante dados laboratoriais.

  8. Classificação de agentes tóxicos 1. Origem - Natural: Vegetal - glicosídeos cianogênicos Animal - vit A Mineral - Pb, Cd, Ni - Artificial: Clembuterol, Fenobarbital 2. Orgãos alvo - Fígado - CCl4 Rins - Cd Pulmão - Paraquat (herbicida) Sistema hematopoiético - benzeno

  9. Classificação de agentes tóxicos 3. Uso - Solventes Praguicidas Aditivos de alimentos 4. Efeito - Carcinogênico - As Mutagênico - Aflatoxina Teratogênico - Isotretinoina 5. Estado físico - Sólido - líquido - gasoso - poeiras

  10. Toxicidade FASES DA INTOXICAÇÃO Propriedade potencial que as substâncias químicas possuem, em maior ou menor grau, de exercer um efeito nocivo. TOXICIDADE Biodisponibilidade TOXICANTE Disponibilidade Intoxicação Sinais e Sintomas

  11. Risco É a probabilidade da substância produzir dano sob determinadas condições. Risco = Toxicidade x Exposição Não existe substância química inócua. Existem maneiras seguras de utilizá-las, dentro de certas condições de exposição. (Paracelsus)

  12. Intoxicação Sinais e sintomas que caracterizam uma ação tóxica proveniente da interação de um agente tóxico em um organismo vivo.

  13. Toxicologia Regulatória • Propõe o uso de uma substância de baixo risco para determinado propósito Áreas da toxicologia Toxicologia Mecanística Testes de avaliação de toxicidade Toxicologia Descritiva Experimental Testes de avaliação de toxicidade

  14. Áreas da toxicologia Toxicologia descritiva Experimental Relacionada diretamente aos testes de toxicidade que geram informações úteis em avaliações de risco e estabelecimento de regulamentações que permitam o uso seguro de substâncias químicas.

  15. Áreas da toxicologia Toxicologia Mecanística Relacionada com a identificação e conhecimento de mecanismos através dos quais xenobióticos exercem efeitos tóxicos nos organismos vivos.

  16. Áreas da toxicologia Toxicologia Regulatória Responsável por decisões em relação ao uso de um dado medicamento ou agente tóxico, para uma função específica, com segurança, baseando-se em dados gerados pelos toxicologistas descritivos e mecanísticos.

  17. Áreas da toxicologia Toxicologia regulatória Orgãos responsáveis: Estados Unidos: FDA - FoodandDrugAdministration - através da Federal Food, Drug, andCosmeticAct ( FCDA); EPA - EnvironmentalProtectionAgency - através da Federal Insecticide, Fungicide, RodencideAct (FIFRA); ToxicSubstancesControlAct ( TSCA); ResourceConservationandRecoveryAct (RCRA); Safe DrinkWaterAct e CleanAirAct, além da ComprehensiveEnvironmentalResponse, ConservationandLiabilityAct (CERCLA) revisado e atualmente conhecido por SuperfundAmendmentsReauthorizationAct (SARA) . OSHA- OccupationalandSafetyHealthAdministration - Departamento do Trabalho - condições seguras no ambiente de trabalho. ConsumerProductSafetyCommission - proteção dos consumidores à produtos domissanitários; Departamento dos Transportes (DOT)- Assegura que as substâncias sejam transportadas com seguranças, adequadamente rotuladas e embaladas.

  18. Áreas da toxicologia Toxicologia regulatória: Brasil Normas, Leis, Portaria, dos Ministérios da Saúde, Agricultura, Meio Ambiente, Trabalho. Exemplos: Norma Regulamentadora (NR -15) do Ministério do Trabalho Norma Regulamentadora (NR -7) do Ministério do Trabalho Portaria Normativa n. 348 - Padrões de Qualidade do Ar - IBAMA CND - Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85 Portaria n. 16/90 - Aditivos em Alimentos - Divisão Nacional de Vigilângia Sanitária.

  19. Experimental / Mecanística II TOXOCINÉTICA III TOXODINÂMICA IV CLÍNICA Xenobiótico I EXPOSIÇÃO VIAS DE INTRODUÇÃO • DANO BIOQUÍMICO • (AÇÃO TÓXICA) • SINAIS • SINTOMAS • ABSORÇÃO • DISTRIBUIÇÃO • BIOTRANSFORMAÇÃO • ARMAZENAMENTO • EXCREÇÃO LT DISPONIBILIDADE QUÍMICA BIODISPONIBILIDADE EFEITO NOCIVO IBMPIBE FASES DA AÇÃO TÓXICA ÍNDICES BIOLÓGICOS DE EXPOSIÇÃO

  20. I ADEQUADA II ACEITÁVEL III EXCESSIVA IV PERIGOSA V LETAL INTENSIDADE DA RESPOSTA LESÕES BIOQUÍMICAS MORTE SINTOMAS CLÍNICOS IRREVERSÍVEIS LESÕES BIOQUÍMICAS ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS REVERSÍVEIS SINTOMAS CLÍNICOS REVERSÍVEIS AUSÊNCIA DE SINTOMAS CLÍNICOS LTB HOMEOSTASIA INTOXICAÇÃO LT INTENSIDADE DA EXPOSIÇÃO ESQUEMA DA CORRELAÇÃO EXPOSIÇÃO/ ABSORÇÃO/ EFEITO NOCIVO

  21. TOXICOLOGIA - ÁREAS DE ATUAÇÃO: -TRABALHO -TOXICOLOGIA OCUPACIONAL -RESPIRAR -TOXICOLOGIA DO AMBIENTE -COMER - TOXICOLOGIA DE ALIMENTOS -SAÚDE - TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS -DIVERSÃO -TOXICOLOGIA SOCIAL -INVESTIGAÇÃO - TOXICOLOGIA FORENSE -ESPORTE -DOPPING • TOXICOLOGIA ANALÍTICA

  22. ANÁLISES TOXICOLÓGICAS APLICAÇÕES: 1- Diagnóstico de intoxicações 2- Monitorizaçãoda exposição à xenobióticos 3- Investigação médico-legal 4- Programas de prevenção e controle do uso de drogas no ambiente de trabalho 5- Controle da dopagem no esporte

  23. F a s e s d a ação tóxica I - Exposição II - Toxicocinética III - Toxicodinâmica IV - Clínica

  24. F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição Condições de exposição 1. Dose ou concentração 2. Via de introdução DDT (pele 2.500 mg/kg; oral: 118 mg/kg) Cocaína Medicamentos

  25. F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição Condições de exposição 3. Propriedades físico-químicas das substâncias 3.1. solubilidade benzeno chumbo tetraetila: (pele)muito absorvido acetato de chumbo: (pele) pouco absorvido substâncias hidrossolúveis: vias aéreas superiores substâncias lipossolúveis: pulmões 3.2. tamanho das partículas 3.3.. pressão de vapor (volatilidade)

  26. F A S E S D A AÇÃO TÓXICA - I Exposição Condições de exposição 4. Tempo e frequência da exposição benzeno: - curto prazo : SNC longo prazo:mielotoxicidade silica; longo prazo: silicose mercúrio metálico Hg2+ : - curto prazo : dano renal -longo prazo: dano neurológico 5. Susceptibilidade individual

  27. FASES DA AÇÃO TÓXICA - II Toxicocinética Vias de introdução do agente tóxico -transcutânea -digestiva -respiratória Absorção Distribuição Biotransformação -urinária -fecal -pulmonar -Outras vias: suor, saliva, leite Excreção

  28. INGESTÃO INALAÇÃO INTRAVENOSA OUTRAS VIAS Corrente circulatória Ligação à proteínas Veia porta Vias de exposição, absorção, distribuição e excreção Trato Gastrointestinal Pulmões Fígado Depósitos de armazenamento Órgãos -Fígado -Rins -Cérebro Bile Rins Pulmões Glândulas Outras: Cabelo Unha Fezes Urina Ar exalado Secreções

  29. Distribuição Exemplos de Substâncias que se acumulam no organismo: - Cd: exposição até 6 meses - conc. urinária é baixa acumulação nos rins. -Cd:no sangue: a concentração se eleva proporcionalmente à intensidade de exposição - As: tem afinidade por grupos sulfidrila, presente na queratina de cabelos e unhas.

  30. Biotransformação Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância (xenobiótico) no organismo. 1) A B C inativo ativo inativo ex. aflatoxina

  31. Biotransformação 2) A B C ativo ativo inativo ex. codeína 3) A B ativo inativo ex. cocaína

  32. Biotransformação Enzimas Reações de fase I • Oxidação, redução e hidrólise Reações de fase II • Conjugação ou síntese

  33. Éster metil ecgonina (15-35%) Norcocaína (2-6%) Cocaína (3%) Ecgonina (1-8%) BIOTRANSFORMAÇÃOCocaína Benzoilecgonina (15-50%)

  34. BIOTRANSFORMAÇÃOTolueno Ácido benzóico Álcool benzílico tolueno benzaldeído (31 a 80%) benzoilglicuronídeo cresol Ácido hipúrico

  35. Ácido 11-nor-delta-9-THC-COOH Delta-9-Tetraidrocanabinol (THC) Ácido 11-nor- delta -9 -THC-COOH conjugado BIOTRANSFORMAÇÃOMaconha - 9THC

  36. BIOTRANSFORMAÇÃOOpiáceos codeína heroína 6-acetil morfina morfina morfina conjugada

  37. BIOTRANSFORMAÇÃOAnfetaminas metanfetamina efedrina anfetamina femproporex fenilpropanolamina

  38. F A S E S D A AÇÃO TÓXICA -III TOXICODINÂMICA Fase da ação tóxica de uma substância que compreende a interação entre suas moléculas e sítios de ação específicos, ou seja, os receptores de um organismo. O conhecimento dos mecanismos de ação permitem: Prevenir a intoxicação Facilitar diagnóstico Tratar o paciente intoxicado (antídotos)

  39. Relação Dose Resposta 4 Resposta 0-1 NOAEL 2-3 faixa de linearidade 4 respostamáxima 3 2 0 1 DOSE A dose determina a respostabiológica

  40. Gerenciamento do Risco Avaliação do Risco Decisões de Controle Estabelecimento da relação dose/resposta Caracterização do Risco Identificação do Perigo Determinação de nível de risco observável Avaliação da Exposição Controle das alternativas Retro avaliação

  41. ToxicologiaCiênciaMultidisciplinar Antropologia Filosofia Psicologia Pedagogia Sociologia Direito Imunologia Genética Microbiologia Farmacologia Fisiologia Patologia Epidemiologia Toxicologia ÁREAS Química (Org/Inorg, Quali/Quanti, Analítica) Física (Engenharias) Biologia Molecular (Biomedicina/Biotecnologia) Ecologia Nutrição Medicina/MedicinaVeterinária/Medicina Legal Farmácia

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