1 / 28

ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika

ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika. Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM). ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. dr. Takács István Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika. SERM koncepci ó. S elective E strogen R eceptor

hasad
Download Presentation

ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK 2003. Semmelweis Egyetem I. Belklinika

  2. Szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) ANYAGCSERE CSONTBETEGSÉGEK2003 dr. Takács István Semmelweis Egyetem I.Sz. Belgyógyászati Klinika

  3. SERM koncepció S elective Estrogen Receptor Modulator • Ösztrogén receptorokon hat • Egyes szövetekben ösztrogén agonista • Reproduktív szövetekben ösztrogén antagonista • Nem ösztrogén

  4. SelectiveEstrogenReceptorModulator Agonista Antagonista Csont CVS Emlő Uterus

  5. N O N O O OH N O OH S HO Cl HO Estradiol Raloxifene Tamoxifen Toremifene N N N O O O OH Cl I HO (CH ) SOC H F 2 9 5 4 7 OH Clomiphene Idoxifene ICI 182,780 Droloxifene Az öszradiol és néhány SERM kémiai struktúrája

  6. N O O OH S HO Raloxifene:A Selective Estrogen Receptor Modulator Basic Side Chain Ösztrogén Antagonista (uterus, emlő) Benzothiophene Moiety • Ösztrogén Agonista • (csont, lipids) • Növeli a BMD-t (bone mineral density) • Csökkenti a total and LDL cholesterol-t Structural features adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58

  7. Kd= 86 pM Kd= 54 pM Adapted from Brzozowski AM et al., Nature 1997;389:753-58

  8. 1, A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? 2, Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

  9. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A raloxifen hatása a mellrák gyakoriságáraMORE Trial - 4 Years 2.0 Placebo RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)* 1.5 % of Randomized Patients 1.0 Raloxifene 0.5 0.0 0 1 2 3 4 5 Randomizatio óta eltelt évek esetszám = 77 Arrow denotes annual mammogram *P < .001 Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

  10. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? ** 1 Emlő denzitás változása két év alatt %-ban 0 -1 * * * -2 Placebo Raloxifene60 mg/day Raloxifene150 mg/day CEE0.625 mg/day A raloxifen hatása az emlő denzitására postmenopausas nőkben 2 (n=45) (n=45) (n=42) (n=36) *P<.02 compared to baseline.**P<.01 compared to each other group. Freedman M, et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93(1):51-6.

  11. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A raloxifen kezelés hatása az endometrium rák gyakoriságára MORE Trial -4 Years • RaloxifenePlacebo 60 and 120 mg/d Pooled • Nők száma* 1999 3960 • Megbetegedések száma 5 9 • Arány/1000 nő-év 0.77 0.68 • Raloxifene RR = 0.91 (95% CI, 0.31-2.71) *5959 nem hysterectomizált nő. Adapted from Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-134 and Johnson S et al., Menopause 2001;8:460 (P-22)

  12. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? A vaginális vérzések gyakorisága a raloxifennel történt vizsgálatokban 100 P < .001 80 P < .001 64.2% 60 50.0% % Incidence 40 NS 20 4.4% 5.6% 2.9% 0% 0 Placebo RLX 60 ERT RLX 60 CCHRT RLX 60 N 581 584 177 184 95 96 Months† 30 30 6 *RLX 60 = raloxifene 60 mg/d; ERT = oral estrogen replacement therapy; CCHRT = oral continuous combined hormone replacement therapy.†Maximum observation period.Davies GC, et al. Obstet Gynecol. 1999;93:558-65.

  13. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? 50 Placebo Raloxifene 60 mg/d 40 Átlag életkor 54 30 Átlag életkor 67 P < 0.001 Incidencia %-ban 20 P < 0.001 10 0 N=2576 N=2557 N=584 N=581 MORE 4 Year 2 Prevention Studies1 A hőhullámok gyakorisága raloxifen kezelés mellett 1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-65 2Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

  14. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? 50 Placebo 40 Raloxifene 60 mg/d 30 Incidencia %-ban Átlag életkor 54 Átlag életkor 67 20 P < 0.001 P < 0.001 10 0 N=581 N=584 N=2576 N=2557 Prevention 1 MORE 4 Year 2 A lábikragörcs gyakorisága raloxifen kezelés mellett 1Davies GC et al. Obstet Gynecol 1999;93:558-65 2Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001;65:125-34

  15. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? Triglycerides +20 Unfavorable - 4 - None 1 1 Fibrinogen - 3 - None - 12 - Favorable Apolipoprotein B1 - 4 - None - 9 - Favorable +84 Unfavorable - 6 None 2 C-reactive protein Homocysteine2 -7 Favorable -7 Favorable HDL +11 Favorable +1 None 1 Lp (a) - 16 Favorable - 4 1 Favorable? LDL -14 Favorable -12 1 Favorable 1 PAI - 1 - 29 Favorable - 2 None *HRT=hormone replacement therapy (continuous combined 1. Walsh BW, et al. . 1998;279:1445 - 51. JAMA 2. Walsh BW, et al. . conjugated equine estrogen and medroxyprogesterone J Clin Endocrin Metab acetate). 2000;35:1:214 - 18. **Median % change from baseline A HRT és a raloxifen kezelés hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra HRT Raloxifene 60 mg/d Change (%)** Potential CV Change (%)* * Potential CV Effect on Implication Implication

  16. Points Criteria 4 Előzetes MI, PTCA, CABG 3 Diabetes mellitus (FBG>140 or medication) 2 kor >70 1 kor 65-70 1 dohányzás 1 Hipertonia (160/95 or medication) 1 Hyperlipidemia* 4 Dohányzás + Hipertónia + Hyperlipidemia Score 4 = “high-risk” subset (N=1035, 13.4%) Kardiovaszkularis esemény rizikófaktoraMORE Trial *LDL >160 or HDL<45 and Trig >250 mg/dl, or on lipid lowering medications Adapted from Mosca et al. Am J Cardiol. 2001;88:392-5.

  17. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? Új kardiovaszkularis esemény bekövetkezésének kockázata napi 60 mg raloxifent szedő, fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknélMORE Trial 1.2 Nagyobb rizikó 1.0 Kisebb rizikó 0.8 Relative Risk 0.6 0.4 0.2 0 12 3 4 Raloxifen szedés ideje években Adapted from: Barrett-Connor et al. JAMA. 2002;287:847-57. Data on file, Eli Lilly and Co.

  18. A raloxifen kezelésnél jelentkeznek-e a HRT esetében leírt mellékhatások ? Osteoporoticus populációban 72 %-al csökkentette az invasiv emlőrák előfordulását Nem okoz mell feszülést Nem növeli az endometrium rák és a vaginális vérzés gyakoriságát Előnyös kardiovaszkularis rizikófaktorokra Csökkenti az új kardiovaszkularis esemény bekövetkezését fokozott kardiovaszkularis kockázatnak kitett nőknél osteoporotikus populáción Az ösztrogénhez hasonlóannöveli a vénás thrombózis gyakoriságát Könnyen adagolható, jól tolerálható készítmény

  19. Raloxifen (60mg/die) a premenopausas szintre csökkenti csont turnovert a 3 éves kezelés ideje alatt 400 300 Premenopausal Range1 Type I Collagen C-telopeptide / Cr 200 100 = baseline = endpoint International3 Europe2 1Garnero et al. J Bone Miner Res, 1996: 11; 1531-8 2Delmas et al. New Engl J Med 1997; 337: 1641-7. 3Johnston et al. Arch Int Med 2000; 160: 3444-50. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

  20. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget • Nincs fonatos csont • Nincs csontvelő fibrosis • Nincs mineralizációs hiány • Nincs sejt toxicitás • Normális hisztológiai kép Weinstein RS et al., J Bone Miner Res 1999; 14 (Suppl.1): S279 Prestwood KM et al., J Clin Encocrinol Metab 2000;85:2197-2202 Ott SM et al., J Bone Miner Res 2002; 17(2): 341-348

  21. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? MOREMultiple Outcomes of Raloxifene Evaluation • Multicentrikus, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálat • 25 ország, 180 centrum, 3+1 év • 7705 postmenopausas osteoporosisban szenvedő nő • Átlag életkor 66.5 years • Raloxifene 60 mg, 120 mg, or placebo • Minden beteg napi 500 mg calciumotés 400-600 IU vitamin D kapott • Elsődleges végpontok: röntgennel igazolt csigolya fractura, BMD • Másodlagos végpontok: minden osteoporoticus törés,biztonságosság, kardiovaszkularis állapot, emlőrák, cognitive functiók Ettinger B et al. JAMA 1999; 282:637-45 Cummings SR et al., JAMA 1999;281:2189-97

  22. Placebo Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifen hatása a lumbalis gerincen és a combnyakon mért BMD értékekreMORE Trial - 4 Years Lumbar Spine Femoral Neck 4 4 * * 3 * 3 * 2 2 * * Mean Change % Mean Change % * * 1 1 0 0 -1 -1 -2 -2 36 48 0 12 24 0 12 24 36 48 Months Months Raloxifene 60 mg/d *P<.001 vs placebo Delmas PD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S556.

  23. RR 0.66 (95% CI = 0.55-0.81) 34% Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifene hatása az új csigolya fracturák számára MORE Trial - 4 Years 30 Placebo 25 Raloxifene 60 mg/d 20 Csigoly fracturát szenvedő nők % 15 RR 0.51 (95% CI = 0.35-0.73) 10 49% 5 0 Előző csigolya fracturával Előző csigolya fractura nélkül Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229.

  24. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? 1.5 RR 0.32* (95% CI = 0.13, 0.80) 1 68% 0.5 0 Placebo N=2576 Raloxifene 60 mg/d N=2557 Új csigolya fraktúrák gyakorisága raloxifen kezelés mellett1 éves adat % of Women with Incident Vertebral Fracture *P=.01 Maricic M et al., Arch Intern Med, 2002, in press

  25. A kezelés hatása egyenletes Drug A Drug B Efficacy Y X 0 Time Milyen csonthatásai vannak a készítménynek?

  26. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifen kezelés hatása a nem vertebrális törések számáraMORE Trial - 3 Years No. (%) of Women Placebo (N=2576) Raloxifene (pooled) (N=5129) Relative Risk (95% CI) Fractures Wrist Ankle Hip Any nonvertebral 86 (3.3) 28 (1.1) 18 (0.7) 240 (9.3) 151 (2.9) 34 (0.7) 40 (0.8) 437 (8.5) 0.9 (0.7-1.1) 0.6 (0.4-1.0) 1.1 (0.6-1.9) 0.9 (0.8-1.1) Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637-645.

  27. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? 40 RH=0.53 (95% CI 0.29, 0.99) P=0.04 30 47% 20 10 0 Placebo Raloxifen 60 mg/d A csonttörések kockázatának csökkenése Evista kezelés során súlyos prevalens (előzetes) csigolyatörés (SQ3) esetén (MORE Trial - 3 év) Vertebralisfraktúra Nem-vertebralis fraktúra RR=0.73 (95% CI 0.54, 0.99) P=0.046 40 27% 30 Incidencia % 20 10 0 Placebo Raloxifen 60 mg/d Delmas et al., Osteopor Int 2002; 13 (Suppl 1)

  28. Milyen csonthatásai vannak a készítménynek? Raloxifene kezelés fenntartja a normál csontminőséget A csont turnovert a premenopausas, fiziológiás szintre csökkenti Növeli a BMD-t mind a lumbalis gerincen, mind a combnyakon 49%-al (34,68,93) csökkenti a új csigolya fracturák számát Nem bizonyított hatása a nem vertebralis töréseknél Előnyös hatásai a 4. évben is fennmaradnak

More Related