Hjärt-kärlsjukdom Kliniska Studier Statistik och Evidens

1. Hjärt-kärlsjukdomKliniska Studier Statistik och Evidens Johan Herlitz Professor i kardiologi och prehospital vård Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg, Högskolan i Borås

2. Akut kranskärlssjukdom L. Wallentin 2000 Dödsorsaker i relation till ålder och kön i Sverige Ref: Socialstyrelsen (1997). Hälso- och sjukvårdsstatistisk årsbok 1997. Socialstyrelsen, Stockholm. Inledn./sid 1

3. Utveckling av aterioskleros

8. Åderförkalkningsprocessen 1. Endoteldysfunktion 2. Glatt muskeldysfunktion 3. Plaquebildning 4. Plaqueruptur 5. Trombotisk ocklusion

9. Kärlendotel Enkelt cellager som bekläder kärlväggens insida Volym som motsvarar levern Yta som motsvarar en fotbolls- plan

10. Endotelets betydelse Acetylcholin kräver närvaro av intakt kärlendotel för att åstadkomma dilatation i underliggande glatt kärlväggsmuskulatur Furchgott and Zawadski Nature 1980;288: 373

11. Endoteldysfunktion Acetylcholin – friska kärl – dilatation Acetylcholin – åderförkalkade kärl – kärlkonstriktion Ludmer et al N Engl J Med 1986;315: 1046

12. Orsak till paradoxala effekter av acetylcholin I friskt kärl frisätter acetylcholin NO från intakt kärlendotel kärldilatation Acetylcholin har också en direkt kontra- herande effekt på glatt kärlväggs- muskulatur Vid åderförkalkning dominerar den kontraktila funktionen

13. Historiska aspekter 1980 EDRF = Endotel derived relaxing factor 1987 EDRF = NO 1988 NO syntetiseras från aminosyran l-arginin 1998 Viagra (fosfodiesterasinhibition NO)

14. Kärlväggsmuskeldysfunktion Försämrad muskelrelaxation Glatt muskelcell proliferation Glatta muskelceller migrerar in i kärl- intiman och deltar i plaquebildningen Intima – media tjockleken i arteria carotis speglar processen Kärlet börjar bli stelt Så småningom bildas även kalkinlagring i kärlväggen

15. Metabola avvikelser i kärlväggen Kärltonus regleras av fosforylering av de kontraktila proteinerna. Detta regleras av intracellulärt calcium och andra reglerande proteiner. Calciumbalansen styrs av calciuminflöde i cellen samt frigörande från de sarkoplas-matiska retiklet. Endotelcellen spelar en nyckelroll i kärl-funktionen forts.

16. Metabola avvikelser i kärlväggen Forts. Den utgör ett sekretoriskt organ för: a/ modulering av vaskulär kontraktilitet b/ utgör en hemostatisk yta c/ skyddar mot oxidativ stress d/ utgör en antiinflammatorisk barriär

17. Metabola avvikelser i kärlväggen forts. Kärlfunktionen: Kärlfunktionen regleras av neurohormoner (noradranalin och renin-angiotensinsystemet (RAS) Kärlmetabolismen involverar alla dessa reglerande system Det är svårt att kliniskt upptäcka avvikelser i dessa system

18. Inflammation i kärlet Inflammation medierar alla stadier av åder-förkalkning Åderförkalkning startas genom rekrytering av monocyter och T-lymfocyter till kärl-väggen Denna process triggas av ansamling av oxiderat LDL som stimulerar angränsande endotelceller att producera proinflammato-riska molekyler Forts.

19. Inflammation i kärlet Forts. Dessa (adhesionsmolekyler, kemotaktiska proteiner och tillfäxtfaktorer) rekryterar monocyter till kärlväggen Oxiderat LDL hämmar produktion av NO Monocyterna som rekryterats till kärlväggen ombildas till makrofager Makrofagerna tar upp oxiderat LDL och bildar skumceller Forts.

20. Inflammation i kärlet Forts. Vulnerabla (rupturbelägna plaque) är lipidrika, har en tunn fibrös kapsel och en riklig infiltration av monocyter/makrofager och T-lymfocyter Aktiverade makrofager producerar metallo-proteinaser som bryter ner matrix, vilket leder till plaqueruptur När plaquet rupturerar så aktiverar vävnads-faktorer koagulationskaskaden vilket resulterar i aktivering av trombocyter, neutrofila leucocyter och monocyter

21. Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Inflammatoriska cytokiner (interleukin 6 (IL6) och tumornekrosfaktor alfa (TNFα) Adhesionsmolekyler: Intracellulär adhesions-molekyl (ICAM1), P-selectin och E-selectin Akut fas reaktiva proteiner: C reaktivt protein (CRP) och serumamyloid A Den mest kliniskt nyttjade markören är CRP Forts.

22. Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Vid aktiv inflammation i ett åderförkalkat plaque produceras IL6 av monocyter/ makrofager och glatta muskelceller IL6 transporteras till levern där IL6 är en precursor (byggsten) till CRP CRP är inte bara en inflammatorisk markör utan tros också delta i den aterosklerotiska processen Forts.

23. Inflammatoriska markörer som man tror återspeglar åderförkalkningsprocessen Forts. CRP hämmar NO-produktionen och aktiverar ICAM1 på endotelet CRP ger information om inflammatoriskt status i alla stadier av åderförkalknings- processen och är den kliniskt mest använd-bara markören vid sviktande kärlfunktion

24. Oxidativ stress En störning i cellens redoxtillstånd (balansen mellan positivt och negativt laddade joner) spelar en viktig roll i progressen av åderför-kalkning, speciellt endoteldysfunktionen Superoxid anjonen (O-) bildas genom en reduktion av syremolekylen. Detta sker fram-för allt i mitokondrier Reaktiva syrederivat, speciellt hydroxylradi-kaler, skadar cellmembranen och cellkärnan Forts.

25. Oxidativ stress Forts. Genom att reagera med andra ämnen i endo-telet så reglerar dessa reaktiva syrederivat tonus i kärlväggen och påverkar åderförkalk-ningsprocessen Dessa substanser leder också till oxidering av LDL Genom att mäta halten av oxiderat LDL så får man en uppfattning om graden av oxidativ stress

26. Vetenskapligt bevisvärde Stora, randomiserade och kontrollerade studier (högst bevisvärde) Små, randomiserade och kontrollerade studier Icke-randomiserade studier med samtidig kontrollgrupp Icke randomiserade studier med tidigare studerad kontrollgrupp Registerstudier Fallbeskrivning (lägst bevisvärde)

27. Multicenterstudie Många deltagande sjukhus Många patienter kan snabbt inkluderas

28. Metaanalys Sammanslagning av alla tillgängliga studier i en gemensam databas Risk för underrapportering av negativa studier Krav att rapportera alla studier innan de påbörjas till en internationell databas i USA

29. Läkemedelsstudier måste idag genomföras enligt GCP (good clinical practice)

30. Organisation Styrgrupp (chairman) Data Safety Monitoring Board (DSMB)

31. DSMB kan avbryta en studie Överdödlighet i placebogruppen Överdödlighet i behandlingsgruppen Ingen som helst skillnad mellan grupperna

32. Överdödlighet i behandlingsgruppen CAST (Cardiac Arrhythmia Supression Trial) (Encainid, Flekainid) PROFILE (Flosequinan; kärlvidgare) ILLUMINATE (Läkemedel som ökar det goda cholesterolet) (HDL)

33. Endpoint Total död Kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (kombinations-endpoint) Livskvalitet Hälsoekonomi

34. Hur uttrycka effekt på dödlighet Relativ reduktion 10% - 7% = 30% reduktion Absolut reduktion 10% - 7% = 3% Antal som måste behandlas för att rädda ett liv Genomsnittlig förlängning av överlevnad i år och månader

35. 1912 Herrick Vikten av absolut sängvila i flera dagar är klar Hoppet för den skadade hjärtmuskeln ligger i att säkerställa blodförsörjningen genom vänliga angränsande kärl och därigenom så långt det är möjligt återställa funktionell integritet

36. 1923 Wearnbeskrev 19 hjärtinfarktpatienter Med alla tillgängliga medel bespara patienten ansträngning för att förhindra plötslig död från ruptur Koffein och campfer användes för att förhindra hypotension, syncope och hjärtblock

37. 1928 Parkinson och Bedford Morfin för smärta Avrådde bestämt från nitrater pga dess hypotensiva effekt För de som överlevde skulle återgång till vardagsliv skjutas så långt fram i tiden som möjligt

38. 1952 Levine och Lown föreslog ”the armchair treatment” ansågs på den tiden radikalt och väckte heta diskussioner

39. Den första hälften av århundradet Behandlingsmässigt hände ingenting med undantag för smärtlindring Genom etablerande av diagnostiska kri- terier och genom att beskriva natural- förloppet så skapades grogrund för de dramatiska framsteg som skulle följa

40. Prognos vid akut hjärtinfarkt hos män En ett-års studie i ”Los Angeles County Hospital” White AE et al. Archives Intern Med 1960 6 veckors dödlighet 61%

41. HjärtinfarktavdelningarJulian D 1967presenterat vid “Thoracic Society Great Britain” Alla avdelningar som vårdar patienter med hjärt- infarkt borde ha ett system som ger en larmsignal vid en allvarlig rytmstörning och en automatisk registrering av hjärtats rytm Införandet av ett sådant system borde inte bli så dyrt om patienterna vårdades på speciella intensivvårdsenheter Sådana avdelningar borde bemannas med lämpligt utbildad personal under dygnets 24 timmar

42. En rörlig hjärtinfarktenhet vid handläggandet av hjärtinfarkt Pantridge JF et al Lancet 1966 Målsättning:Att för första gången visa att det är möjligt att behandla hjärtstopp utanför sjukhus

44. Faktorer som påverkar hjärtinfarktens storlek vid experimentell kranskärlsocclusion Maroko PR et al Circulation 1971 Målsättning:Att utvärdera möjligheten att modifiera hjärtmuskelskadan på hund med olika mediciner vid kranskärlsocclusion

45. Dubbelblindstudie av effekten av betablockad på bröstsmärta vid hjärtinfarkt Waagstein F et al. Acta Med Scand 1975 Målsättning:Att utvärdera den direkta effekten av 3 olika betablockerare på bröstsmärta och ST-höjning vid hjärtinfarkt

47. Timololinducerad reduktion i dödlighet och reinfarkt bland patienter som överlever en akut hjärtinfarkt The Norwegian Multicenter Study Group. New Engl J Med 1981 Målsättning:Att jämföra timolol med placebo när givet 7-28 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död och reinfarkt under 17 månader

48. Timololstudien Timolol: n=945, placebo: n=939 Behandlingstid i genomsnitt 17 månader Dos: 5 mg x 2 i två dagar och därefter 10 mg x 2 Mortalitet (%): timolol 13.3, placebo 21.9; p=0.0003 Withdrawal: 29.1 i timololgruppen och 23.3 i placebogruppen

49. En randomiserad studie med propranolol vid akut hjärtinfarktBeta-Blocker Heart attack Trial Research Group. JAMA 1982 Målsättning:Att jämföra propranolol med placebo när givet 5-21 dagar efter hjärtinfarkt med avseende på död under 25 månader

50. Effekt på dödlighet av metoprolol vid akut hjärtinfarkt. En dubbel blind randomiserad studie Hjalmarson Å et al. Lancet 1981 Målsättning:Att jämföra i.v. följt av oral metoprolol med placebo när givet direkt efter ankomst till sjukhus och under 3 månader efter infarktdebut