Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble

1. Hématologie Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble Les nouvelles chimiothérapies et les anticorps monoclonaux Dr Claude Eric BULABOIS Service d’hématologie clinique – CHU

2. Immunosuppression plurifactorielle • Rôle de la pathologie sous jacente: • Syndrome lymphoprolifératif • Modèle de la LLC • Hypogammaglobulinémie • IgA++ • Sous classes d’IgG • Dérégulation du système immunitaire: • Hyper IL2R circulante • Défaut interaction avec les lymphocytes T • Inhibition CD40L • … • Dysfonction lymphocytaire T • Diminution prolifération par PHA • … • Inhibition LAK, NK Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

3. Immunosuppression plurifactorielle.2 • Pathologie sous jacente • Mécanismes probablement présents dans les autres syndromes lymphoprolifératifs • Tricholeucose • Déficit monocytes • Dysfonctionnement monocytaire • Neutropénie commune dans l’évolution de toutes les hémopathies • Infiltration médullaire • Toxicité des traitements associés +++ • Ref : Ravandi et al, Blood reviews 2005: 19, 253 Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

4. Chimiothérapies • Classiques • Profil de toxicité variable • Essentiellement myélosuppression • Nouvelles classes • Analogues des purines • Anti corps monoclonaux Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

5. Analogues des purines • Essentiellement • Fludarabine • 2CDA cladribine • Pentostatine (Nipent®) • Mécanisme d’action • Inhibition de l’ADN polymerase et ribonucléotide réductase • Inhibition de la synthèse d’ADN • Effet sur les cellules lymphoïdes anormales ET normales, responsable d’une lymphopénie majeure, en particulier sur les T CD4+ Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

6. Fludarabine • Utilisation : syndromes lymphoprolifératifs de bas grade: • LLC • LNH folliculaire • Waldenstrom • Conditionnement de « mini » greffe: permet le prise de greffe • Effets secondaires • Excellente tolérance habituelle • Neuropathie • AHAI Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

7. Fludarabine.2 • Effets secondaires • Lymphopénie majeure • Inhibition des CD4 pendant une durée prolongée >1an • Risque de GVH post transfusionnelle: produits sanguins irradiés • Infection tout germe, opportunistes • Bactérien • Pneumocystose • Toxoplasmose • Mycobactéries • Légionellose • listériose • Candidose • Aspergillose • VZV • Herpes • VRS • … Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

8. 2 CDA • Indication: tricholeucose • Cure unique • Effets secondaires • CD4 diminués profondément • Plus de un an • Infections opportunistes • Transfusions irradiées Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

9. Pentostatine • Indications • Tricholeucose • Prolifération T • Effets secondaires • Identique à la 2CDA • Moindre immunosuppression • Surtout myélosuppression transitoire Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

10. Anticorps monoclonaux • Vaste palette • Anti CD20 • Anti CD52 • Anti CD33 • Anti TNF • Anti R IL2 • Anti CD22 • Polyclonaux • Thymoglobulines • Simple, ou couplés • Radio élément • Toxine • Chimiothérapie Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

11. Anti CD20 • Rituximab = Mabthéra® • Le plus utilisé des Moab de très loin • Indication • Toutes proliférations CD20+ • Tous les LNH B • Combinaison avec la chimiothérapie • Prolifération EBV post greffe • Maladies auto immunes Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

12. Anti CD20 .2 • Effets immunologiques • Diminution significative des lymphocytes B, avec récupération en 9 à 12 mois • Diminution des immunoglobulines circulantes dans seulement 20% des cas • Utilisation le plus souvent en combinaison avec la chimiothérapie dans les lymphomes Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

13. Anti CD20 .3 • Infections sévères <4% • Rien de spécifique • Quelques cas décrits d’infection à germes opportunistes • Anti CD20 pas directement et spécifiquement impliqué • Fréquence faible par rapport à la fréquence d’utilisation du produit • Neutropénie décrite classiquement Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

14. Anti CD20 radiomarqués: Zevalin • Indications très restreintes • LNH de bas grade en rechute • Conditionnement autogreffe • Cout+++ • Essentiellement myélosuppression avec neutropénie transitoire • Complications de « type neutropénie » Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

15. Anti CD52 • alemtuzumab = Campath ou Mabcampath • Inhibition B et T constante • Réduction moindre des cellules NK et des monocytes • Indication • AMM = LLC avancée • Prolifération prolymphocytaire • Lymphomes T • Conditionnement de greffe, en prophylaxie de la maldie aigue du greffon contre l’hôte Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

16. Anti CD52 • Immunosuppression profonde • Complications infectieuses • Bactériennes de tout type • Mycobactéries • listériose • Fungique et parasitaire • Pneumocystose +++ • Aspergillose • Toxoplasmose • Histoplasmose • … • Viral • CMV +++++ • VZV • Adénovirus • HSV • Ref: Martin et al, CID 2006: 43 , 16-24 Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

17. Anti CD33 • Traitement des LAM • Couplé à une chimiothérapie • Touche les précurseurs granuleux immatures • Cytopénie • VOD • Pas d’immunosuppression spécifique Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

18. Anti TNF, anti R IL2, SAL • Traitement ou prévention de la maladie du greffon contre l’hôte • Immunosuppression majeure • Association à d’autres molécules immunosuppressives • Contexte post greffe particulier Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

19. Anti CD22 • Non disponible actuellement en France • Traitement de la tricholeucose Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06

20. Conclusions • Agents fortement immunosuppresseurs: • risque de GVH post transfusionnelle: produits irradiés • Justification de la mise en place chez les patients traités d’une prophylaxie primaire • Anti viral: valacyclovir • Anti pneumocystose: bactrim ou aérosol • +/- anti fungique • + prophylaxie secondaire • Anti aspergillose • Anti toxoplasmose • … Séminaire de formation continue sur les infections respiratoires de Grenoble - CE Bulabois - 12/06/06