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Câncer de mama

Câncer de mama. Aspectos genéticos. Importância. Tumor mais comum no Brasil (exceto pele não-melanoma) 41.610 casos novos e 9.335 óbitos (2003). Caracterização do câncer de mama. Desregulação da proliferação e apoptose celulares Desaparecimento de células mioepiteliais

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Câncer de mama

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Presentation Transcript

  1. Câncer de mama Aspectos genéticos Erlane M. Ribeiro - FMJ

  2. Importância • Tumor mais comum no Brasil (exceto pele não-melanoma) • 41.610 casos novos e 9.335 óbitos (2003) Erlane M. Ribeiro - FMJ

  3. Caracterização do câncer de mama • Desregulação da proliferação e apoptose celulares • Desaparecimento de células mioepiteliais • Transformação epitélio-mesênquima • Instabilidade genômica • Perda da organização e compartimentalização Erlane M. Ribeiro - FMJ

  4. MUTAÇÃO Proliferação Desenvolvimento Regulação Erlane M. Ribeiro - FMJ

  5. Genética do câncer de mama • Esclarecer aspectos da biologia mamária tumoral • Ação de drogas quimiopreventivas • Fatores prognósticos • Terapia gênica Erlane M. Ribeiro - FMJ

  6. OncogenesGenes supressores de tumorEpigenética Erlane M. Ribeiro - FMJ

  7. Perda ou mutação em gene de supressão tumoral Proto-Oncogenes Crescimento e proliferação celular Transformação Maligna Erlane M. Ribeiro - FMJ

  8. TP53 • Identificados em 15-40% dos casos • A mutação origina uma proteína de conformação diferente, com maior estabilidade e alteração de propriedades regulatórias • P53 induz a síntese de p21 (inibidor do ciclo celular), ciclina G e GADD45 (reparo do DNA), BAX (indutor de apoptose) • Controvérsias como fator prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

  9. FATOR DE CRESCIMENTO RECEPTOR PROTEÍNA CITOPLASMÁTICA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS (ras, abl, src) PROTEÍNAS NUCLEARES (myc) GENES DE FATOR DE CRESCIMENTO Erlane M. Ribeiro - FMJ

  10. Receptores esteroidogênicos E2 ER RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

  11. Tamoxifeno E2 RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

  12. EGFR EGFR ERBB2 ERBB2 MAPK MARK RNAm P proteína proliferação Resistência ao tamoxifeno Erlane M. Ribeiro - FMJ

  13. Hormonioterapia no câncer de mama Bortman et al. Braz J Med Biol Res 35 (1): 1-9, 2002 • SERM (tamoxifeno) • Pré e pós-menopausa • Inibidor de aromatase • Pós-menopausa • Análogo de LHRH (liberador de gonadotrofina) • Pré-menopausa • Calcitriol induz a expressão de CDKI coo p21 e p27 e fator de crescimento transformante β e reduz a expressão do myc • Estudos em camundongos: vitamina D reduz incidência de ca de mama quando há exposição a carcinógenos, análogo de calcitriol induz estabilização da doença Erlane M. Ribeiro - FMJ

  14. Expressão de outros receptores nuclearesPacheco et al. Clin Exp Met 16 (7): 577-85, 1998 • Alta expressão de receptores androgênicos • Ausência de receptor de ácido retinóico β2 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  15. Fatores de crescimento e seus receptores • Fator de crescimento epidermal (EGF) • Fator de crescimento transformante α (TGFα) • Fator de crescimento insulina-símile (IGF-I) Invasividade Angiogênese Sobrevida celular Erlane M. Ribeiro - FMJ

  16. Fatores de crescimento e seus receptores • Hiperexpressão de EGFR em 40% dos casos sem amplificação gênica • Expressão de ERBB2 em 25% dos casos por amplificação gênica • A amplificação gênica é um evento inicial Erlane M. Ribeiro - FMJ

  17. ERBB2 e TrastuzumabStamon et al. N. Engl. J. Med. 344 (11): 783-92, 2001. • ERBB2-receptor tirosina-quinase com domínios extra, intracelular e transmembranoso com ligante desconhecido • Trastuzumab- ac. monoclonal que se liga ao domínio extracelular de ERBB2 e bloqueia a transmissão do sinal • Aumenta resposta da terapia em 15% • Aumenta sobrevida de pacientes com metástase • Associação com má resposta a esquemas sem antraciclinas (ciclofosfamida, metotrexate, 5-fluoricila) • Fator preditivo de resposta a doxorrubicina Erlane M. Ribeiro - FMJ

  18. ZD1839Gee et al. Endocrinol. 44 (11):5105-17, 2003 • Molécula inibidora de atividade tirosina-quinase com seletividade para EGFR • Bloqueia atividade MAPK • Inibe fenótipo resistente quando associada a tamoxifeno EGFR ERBB2 EGFR ERBB2 MAPK MARK P RNAm proteína proliferação Erlane M. Ribeiro - FMJ

  19. Fatores de crescimento e seus receptores • Sistema de IGF • IGF-I e IGF-II • IGF-IR e IGF-IIR • Proteínas ligantes de IGF (IGFBP) • Proteases de IGFBP Erlane M. Ribeiro - FMJ

  20. Fatores de crescimento e seus receptoresVan´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 • Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) • Receptor de VEGF (FLK1) • Pior prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

  21. Fator de crescimento transformante βVan´t Veer et al. Nature 415 (6871): 530-6, 2002 • Induzir expressão de genes cujo produto inibe o ciclo celular como CDKi, p15, p27 • Expressão elevada de TGFβ1 em tecido tumoral • Menor expressão de TGF β3 em casos com pior prognóstico • TGF βRII reduzida associada a maior agressividade do tumor Erlane M. Ribeiro - FMJ

  22. Fatores de transcrição • Myc regula a expressão de fosfatases Cd25A e B que controlam a atividade de quinases dependente de ciclinas • Protooncogene c-myc pode estar amplificado • Alterações se correlacionam com a sobrevida Erlane M. Ribeiro - FMJ

  23. Fatores de transcrição • Hiperexpressão de PDEF • Hiperexpressão de Jun – fenótipo agressivo • Expressão de Fos pode ser induzida por estrógenos Erlane M. Ribeiro - FMJ

  24. Proliferação e apoptose celular • Amplificação do gene da ciclina D1 ocorre em 15% e a proteína está hiperexpressa em 40% • Expressão de ciclina D1 pode ser mediada por ER • Altos níveis de ciclina E = menor sobrevida • P21=CDKI associado a parada do ciclo celular em G1 • Expressão diminuída de moléculas que inibem o ciclo celular=p27 e p16 cuja hipermetilação ocorre em 30% dos casos • Aumento do BCL2 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  25. Proteínas do citoesqueletoSorlie et al. Proc Nac Acad Sci USA 98 (19):1069-74, 2001 • Expressão de KRT5 e KRT17 indicam pior prognóstico • Transição epitélio-mesênquima = menor expressão de queratinas e aumento de vimentina (filamento intermediário característico de células mesenquimais) = carcinomas agressivos Erlane M. Ribeiro - FMJ

  26. Adesão celular • Inativação de E-caderina (suprime invasão e crescimento metastático) • Integrina α5 menos expressa em pacientes com pior prognóstico à qt com doxorubicina e ciclofosfamida Erlane M. Ribeiro - FMJ

  27. Proteínas da matriz extracelular e membrana basalZajchowski et al. Cancer res 61 (13):5168-78, 2001 • KRT5 e 17, ERBB2 e laminina γ2 = prognóstico sombrio • Aumento de laminina α3 • Laminina 8 = alta taxa de angiogênese • Aumento de COL1A2 e tenascina= maior invasividade e pior prognóstico Erlane M. Ribeiro - FMJ

  28. ProteinasesPacheco et al. Clin Exper Met 16 (7): 577-85, 1998 • Ativador de plasminogênio uroquinase (uPA) e inibidor de ativador de plasminogênio (PAI-I) têm valor prognóstico • MMP9 aumentador = pior prognóstico • Gelatinase A (MMP2) e B (MMP9) = menor sobrevida Erlane M. Ribeiro - FMJ

  29. Resistência a Quimioterapia • Aumento de GST (família de enzimas glutationa-S transferases) = resistência a doxorrubicina Erlane M. Ribeiro - FMJ

  30. Erlane M. Ribeiro - FMJ

  31. BCRA1 BCRA2 BRCA3 PTEN p53 ATM 17q21 13q12 chr 8 10q23 17p13 11q22 Câncer de mama familial Erlane M. Ribeiro - FMJ

  32. P53 c-erb-B amplificação do proto-oncogene c-myc relação inversa com sobrevida de 5 anos prognóstico ruim se há linfonodos axilares desenvolvimento do tumor e não gravidade Marcadores Erlane M. Ribeiro - FMJ

  33. 1% dos casos Lesões hamartosas de boca e pele; tumor benigno de tireóide e TGI; fibroadenoma de mama em 50% e adenocarcinoma em 28% penetrância 50% AR; degeneração cerebelar; imunodeficiência; hipersensibilidade radiação ionizante; predisposição a câncer Produto gênico - controle celular no reparo do DNA risco CM para mães de afetados é 3 x maior S. PEUTZ-JEGHERS COWDEN Máculas pigmentadas Gene STK11/LB1 ATM LI FRAUMENI CA de mama, sarcoma e outros Forma de herança AD Erlane M. Ribeiro - FMJ

  34. BRCA1 e BRCA2 • Genes de susceptibilidade • Reparo, replicação e transcrição do DNA • Hipermetilação do DNA com redução da expressão de BRCA1 ocorre em 11-13% dos câncer esporádicos Erlane M. Ribeiro - FMJ

  35. Tipos de mutações em BRCA1/BRCA2 Grandes rearranjos (10-25%) Mutação de ponto/pequenas (90%) judeus askenazin Southern blot detecção de mutação de ponto Breast cancer information care, 1999 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  36. 2ª MUTAÇÃO MUTAÇÃO CONSTITUCIONAL BCRA1 e BCRA2- domínio BRCTer Proteína RAD51 e interage com p53 Reparo do DNA Erlane M. Ribeiro - FMJ

  37. BRCA1 • Outubro/1994 • Tamanho: 100kb; proteína de 1.863 AA • Mais de 100 mutações • 28% dos casos sendo 80% ca mama e ovário • maior índice mitótico e menor diferenciação • hormônio receptor (-) • risco de tu contralateral - 64% • risco de ca de ovário - 44% • produz adenoca ductal invasivo e medular (13%) • produto: proteína “RING finger domain” (interação proteína/proteína, proteína/DNA) Erlane M. Ribeiro - FMJ

  38. BRCA 2 • Dezembro/1995 • 37% dos casos hereditários • 15% ca mama e ovário • risco de tu contralateral = 52% • não produz ca medular • hormônio receptor (+) Surg Clin North Am, 1999 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  39. Auto-exame mensal a partir de 18 anos • Aconselhamento genético • Exame das mamas a partir de 20 anos (2/ano) • Mamografia a partir de 25 anos (2/ano) • Rastreamento anual para ca de ovário a partir de 30 anos • Orientação para medidas preventivas (tamoxifeno, ooforectomia, mastectomia) • Exame de mamas em homens • Rastreamento precoce para ca de próstata Lynch et al. J Clin Oncol 21 (4): 740-53, 2003 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  40. Judeus askenazin Consentimento informado Maioridade História familiar de CM < 50 anos CM<40anos com ou sem história Sexo masculino 2 parentes de 1º grau afetados em qualquer idade História de ca de ovário National Comprehensive Cancer Network http://www.nccn.org/physician_gls/f_guidelines.html Teste preditivo Mutação herdada Erlane M. Ribeiro - FMJ

  41. A aceitação de um teste genético para uma doença de início na vida adulta com finalidade preventiva A descriminação causada pelo teste de um gene deletério Erlane M. Ribeiro - FMJ

  42. Custo • Judias R$ 2.388, 00 • Mutação detectda em judias R$1.452,00 • Não-judias R$11.880,00 • Mutação detectada em não-judias R$2.856,00 Erlane M. Ribeiro - FMJ

  43. Efeitos (+) menor mortalidade reduz ansiedade Efeitos (-) psicológico altera qualidade de vida morbidade pela cirurgia Mastectomia preventiva mastectomia a partir de 25 anos ooforectomia a partir de 40 anos penetrância Erlane M. Ribeiro - FMJ

  44. Futuro epidemiologia molecular mamografia digital ac monoclonais marcadores tumorais drogas anti-blásticas drogas inibidoras de fator de crescimento e angiogênese terapia genética Erlane M. Ribeiro - FMJ

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