Estrategias de detección precoz y reducción del riesgo en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2

1. Estrategias de detección precoz y reducción del riesgo en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 José Ignacio Mayordomo Cámara, Raquel Andrés Conejero HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA.

2. Introducción Factores Etiológicos del Cáncer de Mama • Predisposición Genética • BRCA 1, 2 • Otros genes • Vida reproductiva • Menarquia temprana • Nuliparidad • Hijos tardíos • Ausencia de lactancia materna • Menopausia tardía • Estilo de vida • Dieta (carnes rojas y grasas) • Sobrepeso, obesidad • Alcohol • Poca actividad física • Exposición a agentes físicos • Radiaciones ionizantes • Campos electromagnéticos • Agentes químicos (formaldehido) • Agentes biológicos (virus) • Hormonas • . Nivel basal de estrógenos • . Contraceptivos orales • . Terapia hormonal sustitutiva • . Componentes hormonales • . Dieta • . Ambiente • . Xenohormonas (pesticidas) • Edad

3. Esporádico 70 - 80 % Hª Familiar 15 - 20 % Hereditario 5 - 10 % Introducción Cáncer de mama Factores Exógenos Factores Genéticos ¿Otros genes? ¿Poligénica? ¿Recesiva? BRCA1, 2, etc.

4. Introducción Cáncer de mama

5. Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1 Ca de mama 65 - 85% (70 años) Ca de ovario 39 - 45% (70 años) Cáncer de mama bilateral: 40-60% Otros cánceres: -páncreas (RR 2.2) -ca de cervix (RR 2.6) -ca endometrio (RR 3.7) BRCA1

6. Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2 Ca de mama 45 - 85% (70 años) Ca de ovario 11 - 27% (70 años) Ca de mama en el varón 6% Otros cánceres: -páncreas (RR 3.5) -próstata (RR 4.6) -ca vías biliares (RR 4.9) -ca gástrico (RR 2.5) - melanoma (RR 2.5) BRCA2

7. Opciones para la población de alto riesgo • Modificación factores epidemiológicos generales Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Terapia génica Cirugía reductora de riesgo Quimioprofilaxis

8. Diagnóstico precoz en portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2

9. Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria

10. Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria Prevención Secundaria

11. Recomendaciones para el seguim. de individuos portadores de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 • Autoexploración mamaria mensual. • Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a. (o 5 años antes del dx mas joven). • RMN anual a partir de los 25-35 años. • Ecografía Transvaginal y Ca 125cada 6-12 m. a partir de 25-35 a. (Burke et al, 1997; Eisinger et al, 1998, Gralow et al 2008)

12. Autoexploración mamaria • Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la Mortalidad por CM. • Con frecuencia en portadoras de Mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración.

13. Autoexploración mamaria Se recomienda la autoexploración mamaria mensual para establecer un hábito regular y permitir familiarizarse con las características normales del tejido mamario. (Cancer Genetics Consortium, Burke et al, JAMA 1997)

14. Mamografia Screening poblacional: reducción de la mortalidad del 25%-30%. En mujeres que inician screening entre 40-49 a. se ha observado una reducción del 17% a los 15 años de iniciar el screening. No hay eº randomiz. en portadoras.

15. Screening con Mamografía en BRCA+ Nº BRCA 194 Nº CM 13 (6,7%) DX MX (S) 5 / 13 (38%) Nº CA.INTERV. 6 / 13 (46%) ESTADIO 79% EST I 21% EST II 0% EST III/ IV Nº BRCA 128 Nº CM 9 (7%) DX MX (S) 5 / 9 (55%) Nº CA.INTERV 4/ 9 (44%) N+ 5/ 9 (56%) T≤1 CM 2/ 9 (22%) F-U 2-3a. Scheuer et al,J Clin Oncol 2002. Brekelmans et al. , J Clin Oncol 2001. Alta tasa de detección de cáncer de mama Alta tasa de cáncer de intervalo en BRCA+ Baja sensibilidad del cribado con Mamografía

16. Causas de la baja sensibilidad del Screening con mamografía en BRCA+ Edad joven en cribado Densidad mamaria importante. S mama densa = 84% S mama adiposa = 98%

17. CM BRCA1+ y BRCA2+ 1)Baja sospecha Radiológica. 2)Crecimiento Expansivo CM ESPORADICO Y CM NO- BRCA+ • Nódulos espiculados de • bordes irregulares • 2) Crecimiento Infiltrativo (Tilanus-Linthorst et al, 2002; Kaas R et al, 2004)

18. Resonancia Magnética Mamaria • No irradia • No limitada por densidad mamaria • Coste elevado • Tiempo exploración: 60min • Claustrofobia • Implantes metálicos • Dx diferencial benigno-malignidad (patrón y cinética de captacióon de contraste, • margenes de la masa, grado de sospecha clinica BI-RADS, • intensidad de señal T2).

19. Comparison of Breast Magnetic Resonance Imaging, Mammography and Ultrasound for Surveillance of women at high risk for Hereditary Breast Cancer. Warner et al. J Clin Oncol 19:3254-3531,2001 N=196 mujeres, 26-59 a. BRCA1/2 + o hª familiar importante Detección de 6 CM E.F. MX. ECO RMI DENSIDAD BRCA1 - + + + Baja BRCA1 - + + + Baja BRCA1 - - - + Alta BRCA1 - - - + Alta BRCA2 + - no + Alta Hª fam. + - + + Alta

20. MRI SCREENING FOR BREAST CANCER IN WOMEN AT RAISED GENETIC RISK. RESULTS FROM THREE MAJOR STUDIES. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) Lancet , 2005

21. La RMI es más sensible que la mamografía en la detección de cáncer de mama infiltrante en mujeres con una predisposición hereditaria. INDEPENDIENTE DE LA EDAD Recomendación ASCO 2007

22. 59 a. BRCA1+. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) The Lancet, Volume 365, Issue 9473, 21 May 2005-27, Pages 1769-1778

23. CÁNCER DE OVARIO

24. Riesgo de Cáncer de Ovario en BRCA1 y BRCA2+ 39% (18-54%) 11% (2,4%-19%) • Riesgo de Cáncer de Ovario • 10 años después del CM: • 12.7% BRCA1 • 6.8% BRCA2 • 25% de la mortalidad tras CM • estadio I será por un CO posterior. • Ooforectomía en BRCA+ tras el • Dx de CM estadio I. • (Metcalfe et al. 2005)

25. Riesgos de otras Neoplasias Ginecológicas asociadas a BRCA+ • Carcinoma Tubárico (RR 100) ; LR= 3%.SOBP • Cancer endometrial (RR=2.65,95%CI:1.69-4.16) • Cancer cervical (RR=3.72;95%CI:2.26-6.10) • Carcinoma peritoneal primario (RR=45-100) ((Brose et al, 2002;Thompson and Easton,2002; Lavie et al,2004)

26. Cáncer de Ovario • El CO en estadios iniciales es asintomático. • Supervivencia a 5 años: *Estadio I 90% *Estadio III-IV 15-25% .

27. Recomendaciones para screening de cáncer de ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA1/BRCA2 • Exploración pélvica, • Ecografía transvaginal y Ca 125 cada 6-12 meses, a partir de 35 a. (o 5 años antes del diagnóstico más joven en la familia). NIH Consensus Development Panel on Ovrian Cancer, 1995 NIH consensus conference. JAMA.

28. Rasgos clínicos de las cánceres descubiertos en salpingo-ooforectomía profiláctica y durante el screening Olivier et al, 2006. Gynecologic Oncology Age at diagnosis (years) Mutation CA125 TVU Complaints FIGO stage Occult cancers at BP(S)O 1 33 BRCA1 27 Normal None IA 2 49 BRCA1 19 Normal None IIIB 3 45 BRCA1 138 Normal None IV 4 47 BRCA1 5 Normal None IC 5 37 BRCA1 24 Normal None IA Cancers found during screening 6 50 BRCA1 105 Multilocular cyst >6 cm Abdominal pain IIIB 7 52 BRCA1 217 Multilocular cyst >6 cm Bloated feeling IV 8 49 HBOC inconclusive 1562 Echogenic mass Abdominal pain + bloated feeling IC 9 32 BRCA1 82 Unilocular cyst <6 cm Abdominal pain IV n=312 BPSO en 152 BRCA+ (3,2% CO)

29. ¿Es efectivo el screening para el Cáncer de Ovario Hereditario? • No evidencia de que screening con ECOTV y Ca 125 permitan un dx precoz y una reducción de la mortalidad por CO. • Son necesarios más estudios con un seguimiento largo de estas mujeres para determinar si el screening aporta beneficios. • El screening del CO con ECO y Ca 125 es: Ineficiente (Falsos +, y gran nº visitas) Ineficaz (estadio avanzado al diagnóstico del CO) • Investigación: Proteomica. Nuevos Biomarcadores. (Al Oei et al, Br J Ca, 2006 Surveillance of women at high risk for Hereditary Ovarian Cancer is inefficient.).

30. Conclusiones ICribado del Cáncer de Mama en BRCA • La RMI es el método más sensible para detectar CM en mujeres de alto riesgo. • La mayor S se obtiene con la combinación de Mx y RMI. • No se ha demostrado que reduzca mortalidad por CM. • Estimaciones del impacto en la mortalidad a partir del estadio al diagnóstico y grado. • Coste-eficacia • Calidad de vida

31. ¿Cómo aplicar la RMI en el cribado? • Necesidad de un equipo implicado para mejorar • resultados y rendimiento. • 2) Proporcionar un fácil acceso • 3) Incorporar biopsia dirigida • 4) Nivel de Riesgo (AR, RM) • 5) Intervalo edad apropiada • Incrementar frecuencia de screening. • Mx y RMI alternos c/6 meses.

32. Conclusiones IICribado del Cáncer de Ovario en BRCA Al no disponer de una estrategia de screening eficaz que permita un diagnóstico precoz, y el mal pronóstico del cáncer de ovario, la Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica parece una estrategia atractiva para la prevención del cáncer de ovario.

33. Quimioprevención

34. Quimioprevención BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Asociado a mutaciones en BRCA1: Alto grado, alto índice proliferativo RE: negativo, RP: negativo HER-2: negativo Fenotipo epitelial basal: peor pronóstico 15% de los cánceres esporádicos marcadores mioepiteliales/basales: citoqueratinas 5/6 y 14 y p-cadherina Asociado a mutaciones en BRCA2: Alto grado, alto índice proliferativo RE y RP: positivo. Her-2: negativo Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):27-39. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. Natl Cancer Inst. 2003 Oct 1;95(19):1482-5.

35. Quimioprevención ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas? Edad > 60 años Hiperplasia atípica, CDIS Test de Gail: 1.66% a 5 años ect. Estudios de quimioprevención Mut BRCA 1/2 Estudios casos-controles ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2? ENSAYOS RANDOMIZADOS

36. Quimioprevención “La quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2 no es una opción estándar y sólo debe ofrecerse dentro de ensayos clínicos”

37. Quimioprevención: tamoxifeno Estudio genético de BRCA 1/2 en las mujeres que desarrollaron cáncer de mama del estudio NSABP-P1 Reducción del riesgo de CM del 62% en portadoras de BRCA2 Incidencia de CM RH +: 76% en BRCA2 17% en BRCA1 King MC. JAMA 2001;286:2251.

38. Quimioprevención: tamoxifeno Estudios caso-control Reducción del riesgo de ca de mama contralateral en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de ca de mama (1): Lancet 2000 Dec 2;356(9245):1876-81. (2): Int J Cancer 2006 May 1;118(9):2281-4

39. Quimioprevención Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con SERMs (I) 1.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 49% y de cáncer de mama no invasivo en un 50% en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 2.- El tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, eventos cardiovasculares y cardiopatía isquémica y reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas (Nivel de evidencia I). 3.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación BRCA1/BRCA2 (Nivel de evidencia II-2).

40. Quimioprevención Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (II) 4.- El raloxifeno y el tamoxifeno son igual de eficaces en prevenir la aparición de cáncer de mama invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 5.- El raloxifeno es menos eficaz que tamoxifeno en prevenir la aparición de cáncer de mama no invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 6.- El raloxifeno produce menos cáncer de útero, TVP-EP y cataratas que tamoxifeno (Nivel de evidencia I).

41. Quimioprevención Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (III) 7.- Ambos producen iguales tasas de fracturas osteoporóticas y accidentes cardiovasculares (Nivel de evidencia I). 8.- El efecto de raloxifeno sobre portadoras de mutación en BRCA1/2 es desconocido.

42. Quimioprevención INHIBIDORES DE AROMATASA Anastrozol Estudio ATAC en pacientes con CM Estudio IBIS-II de quimioprevención en población de alto riesgo Exemestano Estudio IES en pacientes con CM Estudio Apres de quimioprevención en población de alto riesgo Letrozol Estudio MA. 17 en pacientes con CM

43. Quimioprevención: IA Ensayos randomizados de IA vs tamoxifeno en pacientes con CM

44. Quimioprevención: IA Riesgo de CM contralateral 47% de reducción del riesgo con tamoxifeno 40% de reducción adicional del riesgo con IAs

45. Quimioprevención: IA Ensayos randomizados con IAs de quimioprevención IBIS-II • IBIS-II (Anastrozole) • Double-Blind. Placebo controlled Study of Anastrozole • to prevent breast cancer in post-menopausal high • risk women. • Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, • placebe-controleled study

46. Quimioprevención: IA Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con inhibidores de aromatasa (I) • Los inhibidores de aromatasa reducen el riesgo de cáncer de mama contralateral en aproximadamente la mitad en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en comparación con tamoxifeno (Nivel de evidencia I). • No disponemos de resultados de ensayos randomizados de quimioprevención con IA en mujeres sanas.

47. Cirugía reductora de riesgo • Cáncer de mama • Cáncer de ovario

48. Introducción Preguntas que se realizan las pacientes ¿Y si nunca voy a tener un cáncer de mama? ¿Porqué una mastectomía para prevenir un cáncer mamario que usualmente puede tratarse con técnicas conservadoras? ¿Están extirpando mamas sin razón alguna? ¿Reduce el riesgo de cáncer la mastectomía profiláctica? ¿Existen medicamentos que puedan sustituir a la cirugía? ¿Porqué operaciones tan traumáticas?

49. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama • ¿La cirugía reduce el riesgo de cáncer de mama? • ¿Qué técnica es de elección? • ¿A que edad realizarla?

50. Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ¡¡LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA !! Pacientes con mayor masa mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Morrison AS. J Nat Cancer Inst 1988; 80:1540-1547) Pacientes con mayor densidad radiológica mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Boyd NF. J Nat Cancer Inst 1984;72:1253-1259) Pacientes intervenidas de mastectomía subcutánea por enfermedad benigna tienen un menor riesgo de padecer Ca. Mamario. (Pennisi VR. Ann Plast Surg 1984; 12:340-351) Pacientes intervenidas de reducción de masa mamaria (mamoplastia de reducción) tienen una menor incidencia de Ca. mamario. (Lund K. Scand J Plast Reconstr Surg 1983; 1087:21:209-213)