Senec, SK červen 2007

USCAP 2007 San Diego, CA Senec, SK červen 2007

Basal-like karcinom ! Co je nového v patologii prsu u

Karcinom prsu - fenotyp a biologie • heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi • nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory  stage (axilární LN)  resekční linie při konzervativním výkonu  velikost / grade tumoru histologický typ biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ?

Karcinom prsu - fenotyp a biologie cDNA microarray (imunohistochemie) rozčlenily podle profilů genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii • luminální (A, B) - ER + • „normal breast-like“ • Her2/neu + • „basal-like“ • „null-type“ tripplenegative ( 3N )

Basal-like karcinom prsu - klinika • 5 - 10% všech karcinomů (duktální typ) • agresívní a prognosticky nepříznivé • mnohem častější u hereditárních karcinomů • časné vzdálené metastázy - mozek, plíce • většinou rezistentní na běžné léčebné režimy

Basal-like karcinom prsu - histologie • high-grade duktální karcinomy (NOS) - 90% • metaplastické/skvamózní a medulární karcinomy • ER, PR, Her2/neu - negativní ( „3N“ tumory ) • exprese HMW CK (5/6, 14),p53,EGFR, vim, c-kit • in situ složka „komedo typu“ má obdobný fenotyp! • nekróza, lymfoidní/hyalinní/myxoidní stroma, bazaloidní/eozinofilní/světlé bb., ohraničené léze

Karcinom prsu - geno/fenotyp ER + luminal A luminal B Her 2/neu + tripple negative familiární BRCA1 basal- like většina sporadických ! high grade IDC (NOS) (atypické) medularní metaplastické

Karcinom prsu - exprese CK a VIM ER + Her 2/neu + tripple negative basal-like LMW CK ? HMW CK Vim

Rakha EA et al.:Breast carcinoma with basal differentiation: proposal for pathology definition based on basal cytokeratin expression( Histopathology 2007 ) _____________________________________________ • BF určuje HMW CK (není omezen pouze na 3N tumory či expresi vim, p63, EGFR, myoepiteliálních markerů,..) • prognostická nepříznivost ER- u lézí s BF se stírá při zohlednění gradu - existence ER+ karcinomů s BF ! • BF u ER+ tumorů (LN –) zkracuje DFS a OS bez ohledu na profil genové exprese ? :

Epidermal growth factor receptor (EGFR) • transmembránový receptor s tyrosin kinázovou aktivitou; kódující gen - 7p(28 exonů) • aktivuje kaskádu nitrobuněčných signálních mechanizmů regulujících - růst, diferenciaci, motilitu, migraci, apoptózu, angiogenezu,.. • genetická porucha EGFR se uplatňuje v onkogeneze některých tumorů - plíce, GIT, hlava/krk, glioblastom, mléčná žláza

Epidermal growth factor receptor (EGFR) • typ alterace EGFR  amplifikace (orgánově specifický )  bodové aktivující mutace  delece • prognostický a biologický význam - obecně agresívní nádory s rychlou generalizací ( kratší DFS a OS ) • predikce odpovědi na „target“ terapii  protilátky - cetuximab (Erbitux)  malé molekuly - gefitinib(Iressa) ; erlotinib(Tarceva)

EGFR - aktuální diagnostická a klinická praxe • NSCC plic (aktivační bodové mutace EGFR - exon 18 a 21)  agresivní tumory v pokročilém stadiu  efektivní terapie s inhibitory TK - gefitinib • glioblastom, karcinom kolon (overexprese/amplifikace EGFR)  efektivní terapie s EGFR protilátkou - cetuximab  odpověď na cetuximab v colon i bez exprese EGFR ?! • mléčná žláza dosud jen klinické a experimentální studie  rozporuplné výsledky

EGFR - současné poznatky u karcinomu prsu • exprese EGFR u 15 - 45% basal-like karcinomů (nejčastěji u skvamózního a metaplastického ca) • exprese EGFR nekoreluje s typem genetické poruchy (mutace exonu 20 ; amplifikace není častá (xHer2/neu) • mutace EGFR častěji u hereditárního ca (BRCA1) • mutace EGFR časté ve stromatu karcinomu modifikace stromo-epiteliální interakce důvod rozdílné citlivosti k inhibitorům TK ?

…často se jedná o dobře ohraničené léze, někdy s pseudokapsulou

Medulární karcinom jako varianta „basal-like“ fenotypu Reaktivní lymfoidní příměs je v „basal-like“ nádorech častá - zde napodobuje lymfoepiteliální karcinom

Solidní hnízda basaloidních bb. v dezmoplastickém stromatu Rozsáhlé mapovité nekrózy jsou pro „basal-like“ karcinom typické

Světlobuněčná přeměna nádorových bb. není vzácností Raritní projev paradoxní „sekreční“ aktivity

Basal-like karcinomy jsou vesměs high-grade tumory s vysokou mitotickou aktivitou Častá je i exprese vimentinu

High-grade in situ komponenta doprovázející invazívní karcinom Exprese HMW CK14 svědčící pro „basal-like“ fenotyp

Skvamózní diferenciace (metaplázie) v karcinomu je archetypem exprese EGFR Abortivní skvamózní diferenciace s obrovskými vícejadernými bb.

Metaplastický karcinom je prototypem „tripple negativního“ tumoru s myoepiteliálně/bazálním fenotypem a častou expresí EGFR

Exprese vykomolekulárních cytokeratinů (CK14, CK5/6) je pro basal-like karcinomy určující

Exprese (mutace) p53 je v „basal-like“ karcinomech častá Vysoká proliferační aktivita nádorových bb. je běžná (MIB1)

Rozdílná intenzita membránové exprese EGFR Míra exprese EGFR nekoreluje s typem genové alterace (amplifikace, mutace, delece,..)

GefitinibErlotinib EGFR Cetuximab (protilátka) (malé molekuly) ligand (mutace, delece,..) (amplifikace) exon 18-21 TK proliferace apoptóza diferenciace.. nucleus

Protilátky kompetice o ligand s destrukcí receptoru  specifita ireverzibilní efekt nízká toxicita Inhibitory TK reverzibilní, nespecifický blok TK domény (jiné TK! ) nemění koncentraci a dostupnost receptoru  toxicita (GIT, kůže) Farmakogenetika EGFR „target“ terapie(different target - different effect) overexprese EGFR postrádá prediktivní validitu overexprese EGFR nekoreluje s genovou alterací

Take home message • basal-like karcinomy jsou agresívní tumory s rychlou progresí a život ohrožujícím metastázováním, - existuje DCIS prekurzor • prvotní skríning - tripple negativní high-grade léze s medullary-like morfologií • častý morfotyp BRCA1 hereditárního karcinomu • stále biologicky značně heterogenní skupina nádorů exprese/alterace EGFR - potenciální „target“ terapie

Senec, SK červen 2007