Faculté de médecine Lyon Est M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon Initiation à la connaissance du médicame

1. Faculté de médecine Lyon EstM LièvreService de Pharmacologie Clinique de LyonInitiation à la connaissance du médicamentEvaluation clinique pré et post-AMM

2. Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique) • Phases I, II, III • Méthodologie des études de phase II et III • Etudes post-enregistrement • Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Médicaments orphelins • Génériques • Procédures d’évaluation et d’enregistrement • Procédure nationale française et circuit du médicament • Procédures européennes • Contenu des dossiers d’évaluation • Transparence • ASMR, SMR

3. Développement précoce • Brevet • Résolution des problèmes pharmaceutiques (fabrication, caractérisation, stabilité, galénique) • Etudes précliniques Durée: 1 à 2 ans M Lièvre 2011

4. Preuve de concept Entre développement précoce et développement complet • phase I = recherche de la dose maximum tolérée + pharmacocinétique (volontaires sains) • phase II = identification d’une relation dose effet (malades) • Durée: 1 à 2 ans • 90% d’échecs M Lièvre 2011

5. Lieu de recherche agréé (équipement, personnel) • Volontaires sains (sauf cancer généralement) • 1ère dose: très faible: estimation dose humaine équivalente à NOAEL ou NOEL facteur de sécurité >10 • Augmentation de la dose en fonction de la tolérance • 1 dose = 1 volontaire au début • Plusieurs volontaires par dose ensuite (vs placebo) • Mesure de paramètres biologiques, physiologiques • Mesures des concentrations sanguines, urinaires (pharmacocinétique) • Effet de la nourriture, IR, IH… Etudes de phase I No Observed Adverse Effect Level Absorption Distribution Métabolisme Elimination No Observed Effect Level M Lièvre 2011

6. Etudes de phase II • Service hospitalier / en ambulatoire • Patients appartenant à la population cible • Essais randomisés contre placebo • Critère de jugement facilement mesurable, durée courte (ex: abaissement de PAD sur 6 semaines), plusieurs doses • Objectif: relation dose – effet pour choisir la dose à étudier en phase III M Lièvre 2011

8. Développement complet • Phase III (malades) • appréciation de l’efficacité et de la tolérance • permet d’évaluer le rapport bénéfice / risque ou index thérapeutique Durée: 2 à 6 ans M Lièvre 2011

9. Etudes de phase III • Service hospitalier / en ambulatoire • Patients appartenant à la population cible • Essais randomisés contre placebo ou référence • Critère de jugement clinique, durée longue (ex: prévention des complications de l’HTA sur plusieurs années), une dose • Objectif: rapport bénéfice / risque • NB: les effets indésirables rares ne peuvent être détectés M Lièvre 2011

10. Méthodologie des essais de phase II et III • Comparatifs: pour distinguer l’effet du produit des facteurs de confusion (évolution de la maladie, effet placebo, etc.) = essai contrôlé • Randomisés (allocation aléatoire du traitement): pour constituer des groupes comparables • En double insu (ni le médecin ni le patient ne connaissent la nature du traitement): pour ne pas être influencé dans le suivi des patients et la mesure des effets. • Prise en compte de tous les patients randomisés: pour conserver la comparabilité des groupes (analyse en intention de traiter) M Lièvre 2011

11. Post-enregistrement • Etudes de phase IV (dans l’indication reconnue) • Efficacité à long terme • Sécurité à long terme • Comparaison aux autres thérapeutiques • Apport des associations • Etudes pharmaco-épidémiologiques de sécurité • Etudes de phase IIIb (nouvelles indications) M Lièvre 2011

12. Méthodologie des études pharmaco-épidémiologiques (1) • Etudes d’observation • Pas de randomisation • Le médicament est étudié en dehors de tout protocole, dans les conditions habituelles de prescription • Patients = population rejointe • Etudes transversales • Pour déterminer quels patients reçoivent le médicament (population rejointe), mésusage • Pour déterminer la place du médicament étudié dans la population rejointe M Lièvre 2011

13. Méthodologie des études pharmaco-épidémiologiques (2) • Etudes de cohorte • Groupe de patients représentatifs de la population cible, suivis dans le temps • Comparaison des résultats chez les patients exposés au médicament étudié à ceux chez les patients non exposés (recevant un autre traitement ou pas de traitement) • Etudes cas / témoins • Recrutement de sujets ayant l’événement étudié (ex: cancer du poumon) • Recrutement de témoins semblables sur certains paramètres (ex: âge, sexe), n’ayant pas l’événement • Comparaison de l’exposition au médicament étudié des cas et des témoins M Lièvre 2011

14. Protection des personnes participant aux essais cliniques (1) • Code de la santé publique • Titre II: recherche biomédicale • Titre III : Examen des caractéristiques génétiques, identification génétique et recherche génétique • Loi N°78-17 du 6 janvier 1978 relative à l’informatique, aux fichiers et aux libertés • Concerne les traitements automatisés de données directement ou indirectement nominatives • Information du patient de ses droits d’opposition, d’accès et de rectification • Autorisation de la CNIL (Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés) M Lièvre 2011

15. Protection des personnes participant aux essais cliniques (2) • Principales dispositions du code de la santé publique livre II • L’intérêt des personnes prime celui de la science et de la société • Avis d’un Comité de Protection des Personnes (CPP) • Autorisation de l’AFSSAPS • Consentement informé, libre, écrit • Protection particulière des personnes dont l’autonomie est réduite (mineurs, prisonniers, fœtus, etc.) • Droit de sujet de se retirer de la recherche sans conséquence pour sa prise en charge • Responsabilité civile du promoteur (avec présomption de faute), assurance obligatoire M Lièvre 2011

16. Développement dans le temps 10,000 Entités chimiques nouvelles 100 explorés 10 candidats 1 médicament Marché Inno- vation Développement clinique Affaires Réglemen taires Pré- clinique 0 4 8.5 10 20 2 Années Fin de brevet Brevet M Lièvre 2011

17. Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique) • Phases I, II, III • Méthodologie des études de phase II et III • Etudes post-enregistrement • Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Médicaments orphelins • Génériques • Procédures d’évaluation et d’enregistrement • Procédure nationale française et circuit du médicament • Procédures européennes • Contenu des dossiers d’évaluation • Transparence • ASMR, SMR

18. Non prioritaire Peu de patients pour chaque maladie Connaissance plus difficile Expérimentation plus difficile Non rentable Industrie pharmaceutique peu intéressée Médicaments orphelins Médicaments orphelins • Maladie rare: prévalence < 5/10 000 • 5000 maladies rares affectant 25 à 30 millions d’individus en Europe M Lièvre 2011

19. Médicaments orphelins • Législation • USA 1983 • Japon 1993 • Europe 1999 • Avantages • Enregistrement communautaire • Diminution ou suppression des droits d’enregistrement • Aide de l’Agence au cours du développement • Droit exclusif d’exploitation pour l’indication 10 ans • En janvier 2011: 60 médicaments avec AMM de médicament orphelin en Europe M Lièvre 2011

20. Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique) • Phases I, II, III • Méthodologie des études de phase II et III • Etudes post-enregistrement • Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Médicaments orphelins • Génériques • Procédures d’évaluation et d’enregistrement • Procédure nationale française et circuit du médicament • Procédures européennes • Contenu des dossiers d’évaluation • Transparence • ASMR, SMR

21. Médicaments génériques • Définition européenne • Essentiellement similaire à un médicament de référence (composition qualitative et quantitative, forme pharmaceutique, bioéquivalence) • Commercialisé depuis plus de 10 ans dans le pays (11 si nouvelle indication dans les 8 ans suivant AMM) • Non couvert par un brevet (>20 ans) • Nom • Nom de fantaisie ou • DCI + nom du laboratoire Claradol 500 Paracetamol RPG 500mg M Lièvre 2011

22. Développement des génériques • Développement pharmaceutique complet • Pharmacocinétique • Bioéquivalence (Cmax, AUC), les marges peuvent être adaptées • Bioéquivalence impossible pour certaines formes pharmaceutiques locales ou certains produits • Bioéquivalence non indispensable dans certains cas • Pharmacodynamie: non requise • Sauf biosimilaires (≠ génériques) • Exceptions ponctuelles (ex: aspirine à libération prolongée faible dose) M Lièvre 2011

23. Bioéquivalence Cmax nouveau / référence identique à + 20% AUC (aire sous la courbe de concentration) M Lièvre 2011

24. Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique) • Phases I, II, III • Méthodologie des études de phase II et III • Etudes post-enregistrement • Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Médicaments orphelins • Génériques • Procédures d’évaluation et d’enregistrement • Procédure nationale française et circuit du médicament • Procédures européennes • Contenu des dossiers d’évaluation • Transparence • ASMR, SMR

25. ATU AMM RCP RAPPE / EPAR Comité économique des produits de santé (CEPS) Commission de la transparence ASMR SMR Remboursement AM Prix Circuit réglementaire du médicament en France AFSSAPS C. AMM Groupes de Travail Evaluation interne EMA M Lièvre 2011

26. Autorisation temporaire d’utilisation • Conditions générales • Utilisation à titre exceptionnel • Maladies graves ou rares • Pas de traitement approprié • Et • Efficacité et sécurité fortement présumées • Demande d’AMM en cours ou programmée • Malades nommément désignés • Sous responsabilité du médecin traitant • Efficacité et sécurité présumées ou ATU de cohorte (1 an) ATU ou importation individuelle (< 1 an) M Lièvre 2011

27. Procédures européennes • Procédure centralisée (CP) • Produits issus des biotechnologies, nouveaux produits dans certaines indications: obligatoire • Produits innovants, nouveau principe actif: possible • Variations sur AMM centralisée • Procédure de reconnaissance mutuelle (MRP) • Produits autres que ceux à CP obligatoire • Produits ayant une AMM dans un état membre • Variation sur AMM obtenue par MRP • Procédure décentralisée • Produits autres que ceux à CP obligatoire • N’ayant pas d’AMM dans un état membre M Lièvre 2011

28. Procédures européennes • Demande préalable à l’EMEA • Un ou deux (centralisée) pays rapporteurs (RMS) • Evaluation scientifique par RMS • Evaluation sur la base du rapport du (des) RMS par tous les autres pays (CMS) si centralisée, par certains si autre procédure • Plusieurs tours avec questions • Réponses de la firme (clock stop) • Finalisation en 300 jours (hors clock stop) • Si AMM: s’impose à tous les pays de l’Union si centralisée, tous les CMS si autre procédure • Réévaluation au bout de 5 ans M Lièvre 2011

29. European Public Assessment Report (EPAR) 1 M Lièvre 2011

30. European Public Assessment Report (EPAR) 2 M Lièvre 2011

31. Rapport Public d’Evaluation (RAPPE) M Lièvre 2011

32. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) 1. Nom 2. Composition qualitative et quantitative 3. Forme pharmaceutique 4. Données cliniques 4.1 Indications thérapeutiques 4.2 Posologie et mode d’administration 4.3 Contre-indications 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions 4.6 Grossesse et allaitement 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8 Effets indésirables 4.9 Surdosage M Lièvre 2011

33. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques 5.2 Propriétés pharmacocinétiques 5.3 Données de sécurité précliniques 6. Données pharmaceutiques 6.1 Liste des excipients 6.2 Incompatibilités 6.3 Durée de conservation 6.4 Précautions particulières de conservation 6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur 6.6 Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination 7. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché 8. Présentations et numéros d’identification administrative 9. Date de première autorisation / de renouvellement de l’autorisation 10. Date de mise à jour du texte M Lièvre 2011

34. Common Technical Document = CTD Module 1 Regional Administrative Information 1.0 Ensemble des données utilisées pour évaluer un dossier d’enregistrement (AMM) CTD Table of Contents 2.1 CTD Introduction 2.2 Modèle unique pour l’Europe et les Etats Unis Nonclinical Overview 2.4 Clinical Overview 2.5 Quality Overall Summary 2.3 Nonclinical Summary 2.6 Clinical Summary 2.7 Module 5 Clinical Study Reports 5.0 Module 3 Quality 3.0 Module 4 Nonclinical Study Reports 4.0 M Lièvre 2011

35. CTD: partie I • Introduction • Table des matières • Type de demande d’enregistrement • Résumé des Caractéristiques du produit (RCP), notice • Evaluation du risque environnemental M Lièvre 2011

36. CTD: qualité (modules 2.3 et 3) • Composition du médicament • Méthode de préparation • Contrôle des matières premières • Contrôle des produits intermédiaires • Contrôle du produit fini • Stabilité • Biodisponibilité, bioéquivalence M Lièvre 2011

37. CTD: préclinique (modules 2.4; 2.6; 4) • Toxicité • Fonction de reproduction • Toxicité embryo-foetale et périnatale • Potentiel mutagène • Potentiel cancérogène • Pharmacodynamie • Pharmacocinétique • Tolérance locale (le cas échéant) • Effet sur Q-T (risque de troubles du rythme cardiaque) M Lièvre 2011

38. CTD: partie clinique (modules 2.5, 2.7 et 5) • Pharmacologie clinique • Pharmacodynamie • Relation dose-effet • Justification posologie et conditions d’administration • Mode d’action (si possible) • Pharmacocinétique • Interactions • Populations particulières (ex: insuffisance rénale, très âgé) • Expérience clinique (efficacité et sécurité) • Essais cliniques • Expérience éventuelle après commercialisation ailleurs • Données publiées et non publiées M Lièvre 2011

39. Réévaluation des AMM • 1 fois dans les 5 ans • Sécurité: PSUR (Periodic Safety Update Report) • Eventuellement: nouvelles données d’efficacité • Bénéfice/risque M Lièvre 2011

40. Développement clinique d’un médicament « princeps » (≠générique) • Phases I, II, III • Méthodologie des études de phase II et III • Etudes post-enregistrement • Méthodologie des études pharmacoépidémiologiques • Protection des personnes participant aux essais cliniques • Médicaments orphelins • Génériques • Procédures d’évaluation et d’enregistrement • Procédure nationale française et circuit du médicament • Procédures européennes • Contenu des dossiers d’évaluation • Transparence • ASMR, SMR

41. Transparence (HAS) • Principes • Procédure française uniquement • Evaluation scientifique comparative indépendante • Bon usage du médicament • Eviter à la CNAM des dépenses injustifiées • Objectifs: préparer • Inscription sur la liste des spécialités remboursables • Agrément aux collectivités • Moyens • Amélioration du Service Médical Rendu (ASMR) • Service Médical Rendu (SMR) • Fiches de transparence, de bon usage M Lièvre 2011

42. Transparence: ASMR • I : progrès thérapeutique majeur • II : Amélioration importante en terme d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables • III : Amélioration modeste en terme d’efficacité thérapeutique et/ou de réduction des effets indésirables • IV : Amélioration mineure en terme d’efficacité et/ou utilité • V : Absence d’amélioration avec avis favorable à l’inscription • VI Avis défavorable Destinataire: CEPS (Comité économique des produits de santé) M Lièvre 2011

43. Transparence: SMR • Contexte: réévaluation du SMR des spécialités remboursées pour fonder la prise en charge sur des critères de santé publique • Classification (après le 27/10/99) • Majeur ou important • Modéré ou faible • Insuffisant Destinataire: CEPS M Lièvre 2011

44. Sites utiles • Agence Européenne (EMA) • http://www.ema.europa.eu • Agence française (AFSSAPS) • http://www.afssaps.fr/ • Transparence (HAS) • http://www.has- sante.fr/portail/jcms/ c_412113/commission-de-la-transparence • Légifrance, le service public de la diffusion du droit • http://www.legifrance.gouv.fr/ • Agence américaine (FDA) • http://www.fda.gov/ M Lièvre 2011