TUBITAK Proje No:SBAG-2567(102S045)

1. TUBITAK Proje No:SBAG-2567(102S045)

2. Türkiye de Çevresel Asbest Maruziyeti • Aynı evin dış duvarları. • Ev iç duvarları asbest içeren beyaz toprakla sıvanmış

3. Kapadokya bölgesinde Peri Bacaları

4. Erionit lifi From A. Umran Dogan • Erionit lifleri içeren tuğlalarla yapılan evler

5. Türkiyedeki asbest ve erionit bölgeleri

6. GİRİŞ Erionit intraplevral olarak verildiğinde krizotil ve krikidolite göre 300-800 ve 100-500 kez daha fazla karsinojeniktir. Carthew P, Hum Exp Toxicol 1992; 11: 530-4 Erionite bağlı MPM gelişen hastalar asbeste bağlı MPM gelişenlere göre daha yüksek anoploidiye sahiptirler (72.7% vs 13.8%).Bu durum erionitin daha agresif bir karsinojen olduğuna işaret eder. Emri S. Lung Cancer 2001; 33: 109-114

7. HİPOTEZ Erionit ve asbest maruziyetine bağlı MPM davranışları birbirinden farklı gibi görünmektedir. Dolayısıyla erionit ve asbeste bağlı MPM gelişiminde apoptozis protein yolaklarında bir farklılık olabilir?

9. Mitokondrial Yolak

10. Bcl-2 Kanser Hücre Ölümünü Önler  Bcl-2/bax: Kötü prognoz Ve yüksek tümör grede’i ↓Bcl-2/Bax :Düşük tümör Grade’i ve kemoterapiye Daha iyi cevap ve relaps azlığı Kemoterapi Ölüm Sinyali

11. Son Ortak YOL Kemoterapi Ölüm Sinyali Sitokrom C Fas-Fas L Kaspaz Aktivasyonu Hücre Ölümü

12. AMAÇ • Bcl 2/Bax and Fas/Fas L protein ekspresyonları erionit ve asbeste bağlı gelişen MPM’lı hastaların plevra dokularında karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. • Ekspresyon paternleri ve hastaların yaşam süreleri arasındaki ilişki değerlendirildi. • Adenokarsinom kesitleri kontrol grubu olarak kullanıldı

13. MATERYAL VE METOD 52 hasta; 16 (30.7%) erionite bağlı MPM, 19 (36.5%) asbeste bağlı MPM çalışma grubu olarak alındı 17 adenokarsinomlu olgunun dokuları kontrol grubu olarak kullanıldı

14. METOD 2 • Immunohistokimyasal • Semikantitatif • Boyanma yaygınlığı • Pozitif boyanan tümör dokusunun toplam tümör dokusuna oranı • Boyanma yoğunluğu0=hiç boyanma yok, 1=zayıf, 2=ortave 3=güçlü boyanma.

15. İstatistiksel Analiz • SPSS “Windows Sürüm 10.01 (1999)” paket programı kullanıldı. Ki kare, Fisher’in ki kare testi, Kruskal Wallis ANOVA ve Mann Whitney U testi karşılaştırmalar için kullanıldı. • Survi analizi için Kaplan Meier analizi • Prognostik faktörler için Cox Multivariate Regresyon Analizi yapıldı.

16. SONUÇLAR

20. Antikor Yoğunluk ErionitMPM No (%) Asbest MPM No (%) Adenokarsinoma No (%) Bcl-2 yok 14 (88) 18 (95) 17 (100) zayıf 2(13) 1 (5) 0 Fas yok 15 (94) 18 (95) 14 (82) zayıf 1 (6) 0 3 (18) orta 0 1 (5) 0 Bax yok 10 (63) 12 (63) 8 (47) zayıf 2 (13) 5 (26) 6 (35) orta 4 (25) 2 (11) 3 (18) Fas Ligand yok 4 (25) 2 (11) 1 (6) zayıf 6 (38) 5 (26) 1 (6) orta 6 (38) 10 (53) 15 (88) güçlü 0 2 (11) 0 BAX: 14 %, 5 %, 8 % Fas L: 27 %, 47 %, 26 %

21. Fig. 1: Antikor boyamaları (X400). a)  Deri epidermisi. Fas antikoru için pozitif kontrol.

22. Fig. 1: Antikor boyamaları (X400). Sarkomatöz tip MPM (asbestos). Fas Ligand ile orta derecede boyanma

23. Fig. 1: Antikor boyamaları (X400). Mikst tip MPM (erionit). Bax ile orta düzeyde boyanma

24. Yaşam Süresi 1 Medyan yaşam süresi erionite bağlı MPM ve asbeste bağlı MPM’debenzerdir (14 ay). Tümör evresi, farklı tedavi protokolleri ve farklı hücre tiplerine göre karşılaştırmalı survival analizi yapıldığında tüm MPM grubunda istatistiksel fark saptanmamıştır.

25. Yaşam Süresi 2 Bax negatif erionit hastaları (18 ay) Bax pozitif boyananlara göre daha iyi yaşam süresine sahiptirler (14 ay), (OR: 18.83) Bu durum asbest hastaları için geçerli değildir Tüm MPM grubunda, Fas L pozitif hastalar (15 ay) Fas L negatif olanlara (12 ay) göre daha iyi yaşam süresine sahiptirler (OR:3.12, p=0.05).

26. Erionit grubunda Bax negatif olanlar Bax pozitif olanlara göre daha uzun yaşam süresine sahiptiler (p=0.06).

27. Tüm MPM grubunda Fas L ekspresyonu olanlar, ekspresyonu olmayanlara göre daha uzun yaşam süresine sahiptiler (p=0.05).

28. TARTIŞMA

29. Erionite ve asbeste bağlı MPM de apoptotik protein ekspresyonları ile yaşam süresi ilişkisini karşılaştırmalı olarak araştıran ilk çalışmadır • Çalışmamızda önceki birkaç çalışmayı destekler biçimde Bcl-2 ekspresyonu gösterilememiştir. Bu bulgu Bcl-2 ekspresyonunun MPM patogenezinde önemli bir rol üstlenmediğini gösterir. Narasimhan et al. Am J Physiol 1998.

30. Bax bir proapoptotik proteindir. Çalışmamızda tüm gruplarda benzer şekilde eksprese olduğu görülmüştür. • MPM hücre dizilerinde yapılan önceki bir çalışmada Bax ekspresyonunun yaygın olduğu bulunmuş olmasına karşın fonksiyonel olarak yetersiz olduğu yorumu getirilmiştir. Narasimhan et al. Am J Physiol 1998.

31. Şu ana dek protein ekspresyonları ile yaşam süresi arasındaki ilişki sadece bir MPM çalışmasında işlenmiştir. • Buna göre Bax ya da Bcl-2 ile yaşam süresi arasında bir ilişki kurulamamıştır. Soini Y et al. Clin Cancer Res 1999. Bizim çalışmamızda ise Bax ekspresyonu ile yaşam süresi arasında yalnızca erionit grubunda ters bir ilişki saptanmıştır.

32. Bax proapoptotik bir protein • ANCAK KÖTÜ PROGNOZLA İLİŞKİLİ BULUNMUŞTUR!! • Diğer antiapoptotik proteinler bu yol aracılığıyla etkinlik gösteriyor olabilirler • Bu bulgu erionit grubunda apoptotik mekanizmalardaki olası bir farklılığa işaret edebilir • İleri araştırmaların gerekliliğini vurgular.

33. Stewart ve ark. Fas/Fas L yolunun MPM’de intakt olabileceğini ve bu yolun kemoterapötikler ile indüklenebileceğini belirtmişlerdir. • Stewart et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002. • Bizim çalışmamızda Fas ekspresyonu yok denecek kadar sınırlıdır. Bu bulgu adenokarsinomlar için de geçerlidir. Fas ligand ise oldukça yoğun eksprese olmuş ve iyi prognozu göstermiştir.

34. SONUÇ OLARAK • Bcl2’nin MPM patogenezinde rolü olmayabilir • Bax ekspresyonu sadece erionite bağlı MPM olgularında kötü prognozla ilişkilidir. • Bu durum, erionit ile asbeste bağlı MPM gelişiminde farklı apoptotik mekanizmaların rol oynayabileceğini düşündürür. • Fas L yolu MPM de intakt olabilir ve tüm MPM grubu dikkate alındığında uzun yaşam süresi ile ilişkili olabilir.