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Nouveaux anticoagulants

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Nouveaux anticoagulants

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Presentation Transcript

    1. Nouveaux anticoagulants JOURNEES ANDRE THENOT MEDECINE INTERNE Dr Isabelle Mahé Hôpital Louis Mourier - APHP

    2. Thrombus

    3. Limites des anticoagulants HNF/HBPM Produit hétérogène, d'origine animale Voie parentérale Complications : ostéoporose, TIH Réduction des thromboses, mais… Que faire en cas de traitement prolongé? AVK Effet différé, progressif Effet persistant à l'arrêt Index thérapeutique étroit Interactions médicamenteuses Risque hémorragique Surveillance rapprochée (clinique et biologique (INR)?

    8. Les pistes : Xa et IIa

    10. Mécanismes d'action

    11. specific & selective potentiation of ATIII inhibition on FXa specific & selective potentiation of ATIII inhibition on FXa

    15. Les preuves cliniques

    16. Anti-Xa indirect Fondaparinux Idraparinux

    17. Fondaparinux Caractéristiques Pentasaccharide de synthèse (site actif AT)? Pas de TIH, pas de liaison aux protéines ½ vie longue (15-17h), élimination rénale Dose fixe, corrélation dose/aXa Etudes Prevention chir ortho ( Turpie Arch Int Med 2002)? Prévention med (Cohen BMJ 2006); Chir générale ( Agnelli 2005)? Traitement TVP EP (Buller Ann Intern Med 2004)? SCA (OASIS 5 et 6)( Yusuf N Engl J Med 2006, JAMA 2006)?

    18. Etudes Matisse TVP et EP

    20. Matisse EP

    21. Risque hémorragique

    22. Fondaparinux : AMM Prévention TVP chirurgie orthopédique Prévention TVP chirurgie abdominale Prévention TVP médecine Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës, à l’exclusion des patients hémodynamiquement instables ou des patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire

    23. Idraparinux Caractéristiques Pentasaccharide à ½ vie longue (120h): 1 injection SC/ sem Elimination rénale Recherche de dose (phase II) : 2.5 mg (Persist, Buller JTH 2004)? Etudes randomisées en ouvert (Phase III) AMADEUS (FA) (Amadeus Lancet 2008)? VAN GOGH (VTE) (Van Gogh, N Engl J Med 2007)? VAN GOGH extension (VTE) (Buller, N Engl J Med 2007)?

    24. Idraparinux : étude Van Gogh atients avec TVP l’utilisation d’idraparinux sous-cutané une fois par semaine pendant 3 à 6 mois a une efficacité et une tolérance similaires au couple HBPM ou HNF - AVK. Chez les patients présentant une embolie pulmonaire, cette nouvelle HBPM s’est avérée moins efficace que le traitement anticoagulant standard, groupe dans lequel le taux d’événements rapportés a été exceptionnellement bas. atients avec TVP l’utilisation d’idraparinux sous-cutané une fois par semaine pendant 3 à 6 mois a une efficacité et une tolérance similaires au couple HBPM ou HNF - AVK. Chez les patients présentant une embolie pulmonaire, cette nouvelle HBPM s’est avérée moins efficace que le traitement anticoagulant standard, groupe dans lequel le taux d’événements rapportés a été exceptionnellement bas.

    25. Idraparinux : étude Amadeus (FA)?

    26. Idraparinux Van Gogh : non infériorité TVP et pas EP (N Engl J Med 2007)? (+++ récidives précoces EP fatales)? Activité anti Xa pas optimale au début? Etude CASSIOPEA : HBPM au début du tt Van Gogh ext : récidive TE 1 vs 3.7%, S majeurs 3.1 vs 0.9% (Buller, N Engl J Med 2007)? Amadeus : excès de risque hémorragique (Lancet 2008)? ANTIDOTE +++ : idraparinux biotinylé (neutralisé avec Avidine recombinante IV)

    27. Anti-Xa oral Rivaroxaban

    28. Rivaroxaban : anti-Xa direct Caractéristiques Voie orale, inhibition compétitive du Xa PK PD prédictibles, ½ vie 9h, pas d'interactions Biodisponibilité élevée, pas de métabolite 2 modes d'excrétion : rénal et biliaire Etudes Prévention chir ortho (RECORD Eriksson T & H 2006) 10 mg Recherche de dose (OdiXa-DVT Agnelli Circ 2007)? VTE : EINSTEIN (en cours)? FA (en cours)

    31. Rivaroxaban : ODIXa-DVT et EINSTEIN-DVT 1 156 patients avec TVP aiguë symptomatique Rivaroxaban : Réduction significative taille thrombus Toutes les doses efficaces Réduction significative VTE symptomatiques 1.7 - 3.6 versus 6.9 % Risque saignement similaire (2.2 - 6 % versus 8.8%)? Pas de signal hépatique

    32. Antithrombine direct Dabigatran

    33. Dabigatran Caractéristiques Voie orale – pro-drogue Affinité et spécificité élevées Inhibition thrombine dans le caillot ½ vie 14-17 h, Excrétion rénale Etudes Recherche de dose (Phase II) (Bistro II , ErikssonT & H 2005)? Prévention chir ortho (Phase III) (Eriksson Lancet 2007)? VTE (Phase III) (en cours)? FA (Phase III) (en cours)?

    35. Dabigatran : MVTE PTH, PTG Incidence VTE dose dépendante

    36. TIH :ACCP 2004 Grade 1: Danaparoide (Grade 1B)? Lepirudine (Grade 1C+)? Argatroban (Grade 1C)? Bivalirudine (Grade 2C)?

    37. Que nous réserve l’avenir ? There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous)? Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous)? Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853

    38. Que choisir : anti IIa ou anti Xa? Molécules prometteuses Effet anticoagulant predictible Voie orale +++ Essais phase III en cours VTE et FA Tolérance???

    39. Conclusion Evolution majeure dans le domaine des ACG Nombreux candidats et peu d'élus Attendre les résultats des études de phase III : nouvel ACG oral??? Absence de surveillance biologique?

    40. BACK UP

    42. Thromboprophylaxis post general surgery Pegasus (Blood 2003 abst) n=3000 abdo sx. dalteparin 5000 vs (preop) vs fonda. 2.5mg (postop) for 5-9/7 comparable outcomes – DVT, symptomatic VTE, bleeding subgroup with cancer (40% reduction p=0.02)? bleeding 3.4% (F) vs 2.4%

    43. Medical Pts Artemis Trial n = 849 elderly medical pts 6 – 14/7

    44. ORGARAN (DANAPAROID) ORG 10172

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