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I nuovi anticoagulanti orali nel paziente con FANV

I nuovi anticoagulanti orali nel paziente con FANV. Gian Piero Perna Dipartimento Scienze Cardiovascolari Mediche e Chirurgiche Azienda Ospedaliero-Universitaria “Ospedali Riuniti di Ancona” Comitato Consultivo Area Cardiovascolare AIFA . CONCEPT PAPER sui NACO 20.12.2012.

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I nuovi anticoagulanti orali nel paziente con FANV

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Presentation Transcript

  1. I nuovianticoagulantioralinelpazientecon FANV Gian Piero Perna Dipartimento Scienze Cardiovascolari Mediche e Chirurgiche Azienda Ospedaliero-Universitaria “Ospedali Riuniti di Ancona” Comitato Consultivo Area Cardiovascolare AIFA

  2. CONCEPT PAPER sui NACO 20.12.2012 Indicazione nella FANV Eliquis ® (Apixaban) 16.09.2013 Monitoraggio con Registro On-Line Xarelto ® (Rivaroxaban) 13.09.2013 Monitoraggio con Registro On-Line Pradaxa ® (Dabigatran) 18.06.2013

  3. Meccanismo di azione VKA W Inibizione Competitiva AC

  4. Risposta non prevedibile Frequenti aggiustamenti della dose Finestra di trattamentostretta(INR range 2-3) Numerose interazioni alimentari Monitoraggio routinario dei fattori della coagulazione Numerose interazioni con altri farmaci Resistenza Ipersensibilità Comparsa/termined’azione “slow” Limitidellaterapia con antagonistidellaVitamina K Disagio per il pt/fam. Costi indotti Difficoltà sorveglianza Efficacia/Sicurezza Problemi in Chirurgia Extracardiaca “Bridgingtherapy” in caso di stop e start 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

  5. 20 Range terapeutico 15 Ictus Emorragia intracranica 10 Odds ratio 5 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 INR I VKA hanno una finestra terapeutica ristretta Emorragie maggiori Emorragie minori VKA = antagonistidellavitamina K ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354& Eur Heart J 2006;27:1979–2030

  6. Controllo di INR : trial vs. pratica cinica 66% Trial 1 Pratica clinica 2 44% 38% % di T T R ** durante TAO 25% 18% 9% >3.0 INR <2.0 2.0 – 3.0 *INR = International normalized ratio ** T T R = Time in Therapeutic Range (INR 2.0-3.0) 1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239 * Pooled data: up to 83% to 71% in individualized trials; 2. Matchar DB, et al. Am J Med 2002; 113:42-51.

  7. SPORTIF III e VOutcomes tra i Pazienti Randomizzati al Warfarin Secondo il Livello di Controllo Anticoagulante (TTR) Valore medio di TTR nei Centri FCSA >70% Media controlli/anno < 24 Ictus Ischemico -30% -62% -70% White HD et al, Arch Intern Med 2007

  8. Studio ATA-AF Cardio vs MI 74 vs 80 aa < donne < Scompenso < Diabete >Valvolari <<Ictus < MAD < IRC < BPCO < Anemie < Deficit Cognitivi

  9. VKA (Edoxaban)

  10. Nuovi Anticoagulanti Orali non VKA Antagonisti • Vantaggi • Dose – risposta prevedibile : dose fissa giornaliera • Non necessità di monitoraggio del grado di anticoagulazione • Elevata efficacia e sicurezza • Significativa riduzione del rischio emorragico • Inizio e termine d’azione rapidi gestione bridgingtherapy • Minime interazioni farmacologiche • Assenza di interazioni alimentari -

  11. Nuovi Anticoagulanti Orali non VKA Antagonisti • PotenzialiSvantaggi (?) • Necessità di “nuovi” test laboratoristici da eseguire in casi particolari (esempio : eventi emorragici o trombotici) • Difficoltà di valutare l’aderenza del paziente alla terapia • Mancanza di antidoto in caso di sovradosaggio o emorragie • Inizio e termine d’azione rapidi: potenziale svantaggio nei pazienti con bassa aderenza terapeutica  • Possibile ridotta consapevolezza della terapia da parte del paziente • Costo elevato   

  12. RE-LY® - ROCKET-AF®– ARISTOTLE®: efficacia e sicurezzadeinuovianticoagulantiorali All-cause stroke and systemic embolism RR : 0,78, IC 95%:0,67‐0,92 Ischemic and unspecified stroke Death from any cause : -12% , p <0.0001; HR 0.88, CI 95% : 0.81-0.95 ; I2 = 0% Hemorrhagic stroke RR : 0,45, IC 95%:0,31‐0,68 Miller CS et al. Am J Cardiol 2012;110:453– 460

  13. Registro Danese Pazienti con HAS-BLED < 2 Banerjee et al , 2012

  14. Registro Danese Pazienti con HAS-BLED > 3 Banerjee et al , 2012

  15. AVERROES: Primary efficacy and safety results 0.05 0.25 1.00 4.00 0.05 0.25 1.00 4.00 ASA better Apixaban better ASA better Apixaban better Adaptedfrom Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17.

  16. NVAF Risk of Stroke Bleeding Risk ESC Guidelines 2012

  17. Il Paziente ha bisogno di ACO (CHA2DS2Vasc Score > 1) NACO Warfarin • Il paziente è NAIVE o è in TAO ? • Se è in TAO quale è il suo TTR ? • Il paziente ha Insufficienza Renale (eGFR < 15-30 ml/min’) ? • Il paziente ha avuto in passato Emorragia Cerebrale ? • Il paziente ha un HAS-BLED > 3 ? • Il paziente ha FDR per bassa aderenza ? • Il paziente ha FDR per basso TTR in warfarin ? • Centro TAO • Sostegno familiare • Terapie Interferenti con warfarin • Il paziente ha necessità di farmaci interferenti con i NACO ? Preferenza del paziente / Esperienza del medico / Contesto socio-culturale

  18. Warfarin Considera NACO Bassi dosaggi Considera Warfarin* NACO Pregressa E.C. Considera NACO Età ? Considera Warfarin Considera NACO GP Perna et al; 2013 in press

  19. Uso Corretto dei NACO nella FANV : Problemi pratici Quale NACO ? Come ? Gap in evidence Aderenza del paziente alla terapia Monitoraggio attività a.c. Antidoto (emorragie) Situazioni cliniche specifiche: Stop and start CVE Modalità di conduzione terapia Interazioni farmacologiche Caratteristiche dei farmaci Edoxaban

  20. No Profound Difference Between Oral Anticoagulants, Comparison Suggests • Confronti indiretti tra farmaci possono essere condotti con AIC • (AdjustedIndirectComparison) possibili solo se : • Studi simili per pts, disegno, definizione e misure outcomes • Numerosità di pts ed eventi adeguata statisticamente • Differenti caratteristiche dei pazientiCHADS2, singole comorbilità, criteri di inclusione/esclusione • Differenti disegniPROBE (RE-LY) o doppio cieco (ROCKET AF, ARISTOTLE), tasso di abbandoni differente rispetto a VKA • Differenti periodi di osservazioneFollow up escluso (RELY/ARISTOTLE) / incluso (ROCKET) da analisi primaria efficacia • Differenti outcome e criteri di aggiudicazione(vd. sanguinamenti, TTR)  Quale NACO ? J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46

  21. No Profound Difference Between Oral Anticoagulants, Comparison Suggests Apixaban Versus Dabigatran 110 mg BID, Dabigatran 150 mg BID, and Rivaroxaban J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46

  22. In the absence of head-to-head trials, it is inappropriate to be definitive on which of the NOACs is best, given the heterogeneity of the different trials. ESC Guidelines 2012

  23. Dispepsia 5-10% pts Profarmaco Asiatici : + 25% Assunzione con il cibo ! J Am Coll Cardiol 2012; 60:738-46

  24. CKD is a risk factor for both thromboembolic events and bleeding CrCl<60 ml/min may predict increased stroke and systemic embolism CKD should be considered an additional risk factor for stroke in AF but CKD also increases bleeding risk NOACs are a reasonable choice for anticoagulant therapy in AF patients with mild or moderate CKD Dabigatranmay not be first choice in CKD FXa inhibitors have 25-50% renal clearance therefore may be preferred Monitor renal function (12-6-3m)

  25. Cardiologo Centro TAO Neurologo Internista Europace (2013) 15, 625–651 Centro TAO Cardiologo ref. MMG  Come ? Test di laboratorio

  26. Impaired renal function increases plasma levels and hence anticoagulant effect of all NOACs, especially dabigatran. Dose reduction may be indicated. Minor bleeding: most is temporary and classified as ‘nuisance’ Discontinuation or dose reduction should not be considered unless frequent and impacting on patient’s QoL. Europace (2013) 15, 625–651

  27. Quando è utile una valutazione dell’ effetto anticoagulante dei NACO ? • Emorragie importanti (severe) • Sospetto sovradosaggio • Potenziali interazioni • Insufficienza renale ed epatica • Tromboembolie • Chirurgia urgente/differibile ad alto rischio

  28. Come valutare l’effetto anticoagulante dei NACO ?

  29. Cosa fare in caso di errore di dose da parte del paziente Carbone attivato per via orale (limitare assorbimento) Valutazione effetto emocoagulativo e sorveglianza Rivaroxaban effetto tetto (ceilingeffect) fino a 600 mg

  30. Riflessioni : • NACO < sanguinamenti ! • NACO emivita breve • Vitamina K effetto > 24h • VKA lunga emivita • Gestione emorragia in VKA • più complessa • non standardizzata rFVIIa : fattore VII attivato (Novo Seven) PCC : Complesso protrombinico concentrato (Co-Fact , EIBA) HERA : Europace(2013) 15, 625–651 ESC Guidelines AF 2012

  31. Antidoto - PRT064445 (PortolaPharmaceuticals) • Analogo ricombinante del Fxa • cui manca il dominio Gla che si lega alle membrane plasmatiche, per cui non può formarsi la protrombinasi • il cui sito attivo • è reso inattivo • permette ancora di legare substrati o inibitori come rivaroxaban, apixaban, betrixaban, ecc. • È in corso uno studio clinico di Fase 2 sulla reversione dei test di coagulazione con anti-FXa2 1 • BAY1110262 (Bayer) antidoto specifico • rivaroxaban neutralizza effetto sul FXa2 1Hutchaleelaha A. EurHeart J 2012 2http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01758432

  32. NACO E CHIRURGIA in pts con FANV Rischio Tromboembolico : CHADS-score Per CHADS 5 il rischio per 1 gg di sospensione è = 0,01% !!!!!

  33. Although the aPTT and PT may provide a semi-quantitative assessment of dabigatran and FXa inhibitors, respectively , a strategy that includes normalization of the aPTT or PT prior to elective/urgent interventions has not been validated. • Patients undergoing an urgent surgical intervention • Discontinue NOAC. • •  Try to defer surgery at least 12 h and ideally 24 h after last dose. • •  Urgent surgery associated with much higher rates of bleeding than elective procedures, but lower than VKA-treated patients. • •  Coagulation tests can be considered For procedures with immediate and complete haemostasis, the NOAC can be resumed 6–8 h after the intervention. However, for many surgical intervention resuming full dose within 48-72h after the procedure. Maximal anticoagulation effect of the NOACs will be achieved within 2 h of ingestion. There are no data on the safety and efficacy of the post-operative use of a reduced dose of the NOACs (such as used for the prevention of VTE after hip/knee replacement) in patients with AF undergoing a surgical procedure.

  34. Lo “switch”

  35. Interazioni farmacologiche dei NACO • Induzione o inibizione della P-glicoproteina (P-gp) • Induzione o inibizione del CYP-3A4 Pgp

  36. Analisi post-hoc RE-LY: Incidenza di Strokea 30 Giorni da Cardioversione Stroke / EmboliaSistemicaCon / Senza TEE Incidenza (%) 0.62 0.45 0.30 0.15 0.15 0 Con TEE pre-CVE Senza TEE pre-CVE Meghashyam JK et al. ACC Annual Sessions 2010; March 14, 2010; Atlanta, GA.

  37. FA datante > 48h : Assessment della compliance al trattamento nelle ultime settimane TEE in caso di dubbio sulla compliance Registro sui casi valutati nel mondo reale Presentato da Piccini JP a AHA Novembre 2012.

  38. I “gap-in evidence” residui ACS in pazienti trattati con NACO Data from RE-LY trial suggests that the advantages of NOAC over VKA in dual or triple therapy are preserved, but no comparative trial data to recommend one over the other. Triple therapy with VKA doubles risk of bleeding complications compared with clopidogrel +VKA.  Triple therapy with double antiplatelet drug therapy (DAPT) and NOACs at least doubles bleeding risk after ACS. In a meta-analysis of dabigatran trials, small but significant increased rate of MIs with dabigatranvs VKA (OR 1.33, 95% CI 1.03–1.71, p=0.03) but without impact on overall net clinical survival benefit . No excess MI observed in AF trials assessing FXa inhibitors. Low-dose rivaroxaban with DAPT improves ischemic outcome after ACS but increased major bleeding risk.

  39. Recommendationsconcerning new onset AF in ACS (< 1 y)

  40. PIONEER AF-PCI: study design Open label, randomized, controlled, multi-center study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose adjusted oral VKA treatment strategy in patients with AF who undergo PCI Study population: patients with paroxysmal, persistent or permanent AF Rivaroxaban 15 mg OD*#+ clopidogrel N= 2100 PCI (with stent placement Rivaroxaban 15 mg OD* + low dose ASA Rivaroxaban12.5 mg BID§ +DAPT R Intended DAPT duration Of 1,6 or 12 months 1:1:1 VKA (target INR 2-3)§ +DAPT VKA + low dose ASA End of treatment (12 months) *: reduced to 10 mg OD in patients with CrCl 30-50 ml/min #: first dose administered 72-96 h after sheath removal §: first dose administered 12-72 h after sheath removal NACO e ACS Clinicaltrials.gov: NCT01830543

  41. Importanza dei registri : i dati del registro danese Importanza del Monitoraggio

  42. Aumento dei trattati € 23.740 / pt € 6.371 / famiglia

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