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" CONDUITE A TENIR " DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE

MATINEE REGIONALE D’INFORMATION EN DEPISTAGE PRENATAL 24 MARS 2012. " CONDUITE A TENIR " DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE. S Lepers 1 , G Renom 2 , P Duchateau 3 , H Odaert 3 , G Couplet 1 , JM Perini 2 , A Klein 2 , A Mainardi 1 , F Sukno 1. 1. Biolille Lille

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" CONDUITE A TENIR " DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE

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  1. MATINEE REGIONALE D’INFORMATION EN DEPISTAGE PRENATAL 24 MARS 2012 "CONDUITE A TENIR" DEVANT UN MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE S Lepers1, G Renom2 , P Duchateau3 , H Odaert3, G Couplet1, JM Perini2, A Klein2, A Mainardi1, F Sukno1 1. Biolille Lille 2. Laboratoire de Biochimie CHRU Lille 3. NordBiologie Wattignies

  2. MARQUEURS SERIQUES MATERNELSUTILISES DANS LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 FŒTALE Arrêté du 23 juin 2009 • Au 1er trimestre de la grossesse (11.0 à 13.6 SA) • PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein) • βhCG libre Clarté nucale + LCC : 45 à 84 mm • Au 2ème trimestre de la grossesse (14.0 à 17.6 SA…) • hCG totaleouβhCG libre • AFP (Alpha foeto-protéine) •  +/- Ue3 (oestriol non conjugué) Clarté nucale +/- LCC : 45 à 84 mm Réseau 59XXXXXXXXXXX Nom Prénom

  3. Médianes de la hCG libre hCG libre (ng/ml) 10 11 12 13 Médianes de la PAPP-A PAPP-A (miU/ml) 10 11 12 13 MARQUEURS SERIQUES MATERNELSNOTION DE MOM (multiple de médiane) Mesure de chaque marqueur comparée à une valeur de référence = MEDIANE MEDIANE : valeur préalablement déterminée à partir d’une population de patientes prélevées au même moment de la grossesse, voire le même jour de la période d’aménorrhée., attendant un enfant non trisomique, non fumeuses, non diabétiques. 2ème trimestre Médianes de l'HCG ou hCG beta libre 1er trimestre hCG ou hCG beta libre (UI/L) 14 15 16 17 18 19 AFP (ng/ml) Médianes de l'AFP 14 15 16 17 18 19 Estriol libre (ng/ml) Médianes de l‘estriol libre Semaines d'aménorrhée 14 15 16 17 18 19 Semaines d'aménorrhée

  4. MARQUEURS SERIQUES MATERNELSNOTION DE MOM (multiple de médiane) Mesure de chaque marqueur comparée à une valeur de référence = MEDIANE MEDIANE : valeur préalablement déterminée à partir d’une population de patientes prélevées au même moment de la grossesse, voire le même jour de la période d’aménorrhée., attendant un enfant non trisomique, non fumeuses, non diabétiques. Détermination de MoM (Multiple de Médiane) IMPORTANCE DE LA DATATION ECHOGRAPHIQUE V la valeur d’un dosage pour une patiente  M la médiane de référence pour l’âge gestationnel de cette patiente.  MoM brut = V / M POIDS TABAGISME « ORIGINE » DIABETE PMA ATCD T21 IMPORTANCE DE LA PRECISION DES INFORMATIONS NECESSAIRES AU CALCUL MoM CORRIGEE

  5. Témoin 1 MoM MARQUEURS SERIQUES MATERNELSUTILISES DANS LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 FŒTALE MoM corrigée INTERPRETATION DES VALEURS MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE : Marqueur sérique dont la mesure détermine un taux anormalement bas ou anormalement élevé, après confirmation de l’âge gestationnel, du nombre de fœtus, et des informations induisant une correction des MoM brutes. Marqueur atypique

  6. Témoin Témoin 1 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES MATERNELSUTILISES DANS LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 FŒTALE MoM corrigée INTERPRETATION DES VALEURS MARQUEUR SERIQUE ATYPIQUE : Marqueur sérique dont la mesure détermine un taux anormalement bas ou anormalement élevé, après confirmation de l’âge gestationnel, du nombre de fœtus, et des informations induisant une correction des MoM brutes. Profil atypique

  7. MARQUEURS SERIQUES MATERNELSUTILISES DANS LE DEPISTAGE DE LA TRISOMIE 21 FŒTALE MoM corrigée INTERPRETATION DES VALEURS Quels sont les profils atypiques d’intérêt ? Quel(s) seuil(s) ? Quelle est la conduite à tenir ? Commentaire ? ET DES REFLEXIONS QUELQUES RECOMMANDATIONS….

  8. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T 2,5 MoM AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie N°70 – juin 2007 1 MoM Effraction fœtale Effraction de la barrière placentaire

  9. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T 2,5 MoM AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) 1 MoM AFP élevé et DFTN (ABA)

  10. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T 2,5 MoM AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) 1 MoM Données Biolille 2007 - 2011 (60007 tests) 601 AFP  2,5 MoM soit 1 % 16 DFTN (65% des DFTN / VPP 1/36) 4 laparochisis 16 syndromes malformatifs sans anomalie caryotypique 41 MFIU / avortements spontanés 2 HRP 6 HTA avec protéinurie – 1 pré-éclampsie – 1 Hellp syndrome 49 accouchements prématurés (8,1%) Sur les issues connues : 36,5% des patientes sont concernées par des évènements indésirables

  11. 2,5 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir CR FRT21 :« une échographie orientée est souhaitable » • Echographie morphologique • Vitalité fœtale • Interface placenta – utérus • Doppler artère utérine Cas des AFP > 10 MoM : Signalement au cas par cas Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006 D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006 B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  12. 2,5 MoM 1 MoM Anomalie fœto –placentaire  prise en charge spécifique MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir CR FRT21 :« une échographie orientée est souhaitable » Jumeau évanescent Réduction embryonnaire • FRT21 difficilement interprétable • intérêt du double test hCG/uE3 • FRT21 difficilement interprétable RAS ( " rassurant " ) B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  13. 2,5 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir Intérêt d’un contrôle des MSM à distance : évaluation de la cinétique de l’AFP (délai 3 à 4 semaines / ½ vie de l’AFP 21 jours) Jumeau évanescent Réduction embryonnaire RAS ( " rassurant " ) B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  14. 2,5 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir Intérêt d’un contrôle des MSM à distance : évaluation de la cinétique de l’AFP (délai 3 à 4 semaines / ½ vie de l’AFP 21 jours) Jumeau évanescent Réduction embryonnaire • Normalisation de l’AFP (< 2.5 MoM) FRT21 < 1/250 FRT21 ≥ 1/250 B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  15. 2,5 MoM 1 MoM • Normalisation de l’AFP (< 2.5 MoM) FRT21 < 1/250 FRT21 ≥ 1/250 MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir Intérêt d’un contrôle des MSM à distance : évaluation de la cinétique de l’AFP (délai 3 à 4 semaines / ½ vie de l’AFP 21 jours) RAS ( " rassurant " ) Hémorragie transitoire ? B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  16. 2,5 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP élevée : seuil d’alerte  2,5 MoM (Congrès de Morzine, 2005) Conduite à tenir Persistance d’1 AFP ≥ 2.5 MoM à distance •  évaluation de l’interface placenta / utérus : si placenta praevia •  placenta accreta, increta ou percreta ? •  Doppler artère utérine : • Si anormale, définit un groupe de femmes à risque accru de RCIU et HTA / protéinurie (Gagnon et al, JOGC, 2008). •  Amniocentèse ? (AFP amniotique / cholinestérase) / conseil génétique : •  AFP amniotique  pathologie fœtale ? • AFP amniotique   pathologie placentaire ? B Veyrat et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°70 – juin 2007

  17. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP basse : seuil d’alerte ? 1 MoM AFP indétectable ou < 3 ng/ml (ou KUI/l)  doit faire évoquer un Déficit congénital en AFP 1/100000 grossesses sans conséquence pour le fœtus (Muller F et al, Prenat Diagn , 2003)

  18. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP basse : seuil d’alerte SOGC : 0,25 MoM ? Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM 2. AFP basse dosable : Données Biolille 2007 - 2011 (60007 tests)

  19. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T AFP basse 1 MoM Conduite à tenir • AFP < 0,2 MoM (< 0,03%) à signaler après vérification • AFP dosable : souvent risque accru : Caryotype fœtal à discuter. • évoquer le syndrome de Williams et Beuren. • AFP indosable : évoquer le déficit congénital en AFP • FRT21 sous estimé : AFP hors borne, CN non intégrable •  calcul de risque avec hCG et uE3 ? Échographie morphologique + vitalité vitale Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006 D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006

  20. 1 MoM 1 MoM 1 MoM « Dépistage » de la trisomie 18 : . pas de calcul de risque rendu en France . Performances du dépistage par les profils atypiques ? Série de 67 cas C Sault et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°75 – sept 2008 hCG < 0,2 MoM AFP et hCG < 0,5 MoM Autres % (sur 10000) 0.48 0.49 Nb Trisomie 18 32 6 29 % 48 % 8,8 % 43,3 % MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 AFP hCG ou  hCG libre AFP CE QUI EST EN JEU….. « Taux de dépistage » 57% faux positif < 1%

  21. 1 MoM 1 MoM 1 MoM < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? Peu discriminants ? MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 AFP hCG ou  hCG libre AFP Profil observés des cas de Trisomie 18 (Biolille / Nordbiologie )

  22. 1 MoM 1 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 AFP hCG ou  hCG libre AFP (CE QUI EST EN JEU…..) « Dépistage » de la triploïdie 0.22 à 0.37% « des patientes dépistées » C Sault et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°75 – sept 2008 Huang T et al, Prenat diagn, 2005 Mar;25(3):229-33 Profils observés ? hCG basse < 0,2 MoM (majoritairement XXX) (hCG élevée > 5 MoM voire > 10 MoM +/- AFP > 5 MoM)

  23. 1 MoM 1 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 AFP hCG ou  hCG libre AFP Données 2007 - 2011 (60007 tests)

  24. 1 MoM 1 MoM 1 MoM MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T basse < 0,2 MoM ? < 0.5 MoM et AFP < 0.5 MoM ? seuil d’alerte SOGC : aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 AFP hCG ou  hCG libre AFP Conduite à tenir • Table ronde Morzine 2006 : pas de bénéfice à l’annonce d’un hCG bas? • Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? • Table ronde Morzine 2006 - D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006 • Plus de 90 % des Trisomies 18 dépistées par échographie • Absence de mesure à prendre devant un arrêt d’évolution d’une grossesse hCG < 0,2 MoM : Intérêt d’une échographie morphologique avant l’échographie T2?

  25. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T élevée : > 2,5 MoM ? 1 MoM Circonstances ou anomalies associées J Guibourdenche et I Lacroix, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°69 – mars 2007

  26. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T élevée : > 2,5 MoM ? 1 MoM Données 2007 - 2011 (60007 tests) * % sur issues connues

  27. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T élevée : > 2,5 MoM ? 1 MoM Conduite à tenir Cas des valeurs < 10 MoM . Insuffisance rénale sévère : risque ininterprétable !!! . Risque accru : indication de caryotype fœtal à discuter . Surveillance de la croissance fœtale, doppler . Si > 5 MoM :Echographie morphologique, Vitalité, croissance fœtale Interface placenta – utérus Doppler artère utérine • RCIU • Caryotype sur villosités choriales J Guibourdenche et I Lacroix, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°69 – mars 2007

  28. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T hCG ou  hCG libre 2ème T élevée : > 2,5 MoM ? 1 MoM Conduite à tenir Cas des valeurs > 10 MoM : Signalement au cas par cas Valeurs anormales des marqueurs sériques maternels : Quel compte rendu ? Table ronde Morzine 2006 D Subtil et al, médecine fœtale et Echographie en Gynécologie – N°65 – mars 2006 Echographie morphologique, Vitalité fœtale, Interface placenta – utérus, Doppler artère utérine Vérification du dosage d’hCG à distance ? • RCIU • Caryotype sur villosités choriales En dehors de l’insuffisance rénale sévère

  29. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T Estriol non conjugué Stéroïde d’origine strictement foeto placentaire SDHEA (surrénale fœtale) Hydroxylation en 16 (foie fœtale) Désulfatation et aromatisation (placenta) uE3

  30. 1. Estriol libre < 0.2 MoM : Fausses couche / MFIU Ichthyose lié à l’X (déficit en sulfatase placentaire) / grossesse prolongée Hypoplasie / hypocortisolisme surrénalien congénital. Syndrome de Smith Lemli-Opitz (SLO) Déficit en aromatase placentaire 2. Estriol libre entre 0.2 et 0,5 MoM +/- anomalie des autres MSM : Trisomie 21 / Trisomie 18 Décès fœtal > 24 SA Oligoamnios RCIU MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T Estriol librebasse : 1 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008

  31. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T Estriol librebasse : 1 MoM Données CHRU Lille 2010 – 2011 (G Renom) sur 6151 tests)

  32. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T Estriol librebasse : Conduite à tenir 1 MoM Estriol libre < 0,5 MoM +/- anomalie des autres MSM : - Risque accrue : indication de caryotype fœtale à discuter - Diminution isolée ≥ 0,2 MoM : Absence de suivi spécifique - Diminution < 0,2 MoM : - conseil génétique - Echograghie morphologique

  33. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 2ème T Estriol libreélevée : 1 MoM Une augmentation de l’estriol libre n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables Gagnon et al, JOGC, 2008

  34. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-A Métalloglycoprotéine d’origine placentaire Protéolyse de IGFBP-4 (protéine porteuse de l’IGF-1)  IGF-1 (facteur de croissance) Rôle dans le processus d’invasion placentaire au site d’implantation

  35. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-Abasse : seuil d’alerte SOGC ?< 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM

  36. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-Abasse : seuil d’alerte SOGC ?< 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM * % sur issues connues

  37. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T hCG libre basse : seuil d’alerte SOGC ?< 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM *Kagan et al, Human reproduction, 2008 **Kagan et al, Prenat diagn, 2008

  38. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T hCG libre basse : seuil d’alerte SOGC ?< 0,4 MoM Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM * % sur issues connues

  39. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T Profil observés pour 15 cas de trisomie 18 (Biolille – CHRU Lille - NordBiologie)

  40. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-A basse : PAPP-A hCG libre hCG libre basse : 1 MoM 1 MoM Conduite à tenir PAPP-A et / ou hCG libre basse ≤ 0,2 MoM (0,73%) 40% de complications / issues indésirables T 18 ++ 30% de complications / issues indésirables si risque T21< 1/250 Commentaire ? Suivi spécifique ? Echographie morphologique ?

  41. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-Aélevée : > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM Une augmentation de la PAPP-A n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables

  42. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-Aélevée : > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM Données Biolille (sur 13789 patientes dépistées)

  43. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T PAPP-Aélevée : > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM CR FRT21 :Faut-il encore signaler une PAPP-A élevée isolée ? A

  44. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T hCG libre élevée > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM Une augmentation de la hCG libre n’a pas été associée à des issues périnatales indésirables. Trisomie 21 Triploidie type I (diandric)  Médiane MoM 8.74 (Kagan et al, Prenat diagn, 2008) Risque accru ++

  45. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T hCG libre élevée > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM Données Biolille (sur 13789 patientes dépistées)

  46. MARQUEURS SERIQUES ATYPIQUES 1er T hCG libre élevée : > 2,5 MoM ? seuil d’alerte SOGC ?aucun Gagnon et al, JOGC, 2008 1 MoM CR FRT21 :Faut-il encore signaler une hCG libre élevée isolée ? A

  47. CONCLUSION (1) Marqueur Atypique AVANT… Vérification de l’âge gestationnel Vérification du nombre de fœtus Vérifications des informations nécessaires au calcul Prise en compte de la clarté nucale Réalisation du caryotype fœtal …APRES

  48. CONCLUSION (2) Marqueurs Atypiques et pré-éclampsie Des données insuffisantes Des candidats marqueurs multiples algorythme+++

  49. CONCLUSION (3) Notre Synthèse…..soumise à la réflexion A suivre

  50. Merci À Gilles Renom Pierre Duchâteau Hubert Odaert Gisèle Couplet Jean Marc Perini André Klein Anne Mainardi Frank Sukno Jean Guibourdenche Isabelle Lacroix

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