Farmacología UCIMED, 2011. Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo

1. Sistema Parasimpático: 1. Agonistas colinérgicos.2. Antagonistas muscarínicos y nicotínicos.3. Bloqueadores neuromusculares. Farmacología UCIMED, 2011. Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo Esp. Anestesiología, Hospital México Msc. Farmacología

2. Sistema Parasimpático:1. Agonistas Colinérgicos.

7. Receptores colinérgicos • Receptores colinérgicos: Muscarínicos y Nicotínicos. • R. Muscarínicos: M1,M2,M3,M4,M5 • R. Nicotínicos: NM muscular (placa motora) NNneuronal(ganglios vegetativos y c. cromafinesMed.Suprarrenal) Nicotíniconeuronal Central (SNC).

8. Muscarinicos: tipo canal asociado a proteína G. Distribuido en SNC, neuronas ganglionares , tejidos periféricos.

10. R. Nicotínicos: tipo de canal iónico. Distribuido en membrana motora, membrana de células ganglionares simpáticas y parasimpáticas, SNC.

11. Receptores Muscarínicos • M1: cerebro y nervios (sus agonistas han sido involucrados en el tratamiento de Alzheimer); neuronas ganglionares ej plexo mientérico de mucosa gástrica • M2 : corazón • M3: tejidos periféricos: corazón, células musculares lisas secretoras. • M4: N ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas secretoras y m. Liso • M5, M3,M1 son efecto estimulatorio. M2 y M4 son inhibitorios.

12. Receptores Muscarínicos

13. Agonistas colinérgicos • A. Acción directa: activa directamente receptores periféricos o centrales, M o N • B. Acción indirecta: inhiben la enzima AchE, aumentando concentración de acetilcolina en los receptores.

15. Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa • A. Esteres de colina Ester de colina y ácido acético: Acetilcolina , metacolina. Esteres de colina y Ac carbámico: Carbacol y betanecol. • B. Alcaloides naturales: con nitrogeno cuaternario: Muscarina con nitrogeno terciario : Pilocarpina , arecolina y aceclidina • F. de síntesis: Oxotremorina, xanomelina.

16. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina) • Ocular: miosis (contraen músculo ciliar y esfínter del iris) facilitando drenaje de humor acuoso. Reduciendo presión de cámara anterior del ojo.

17. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina) • Vías respiratorias: bronconstricción, estimulan C. mucosas con aumento en secreción de líquido, iones, glucoproteína de tráquea y bronquios.

18. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina) • Sistema cardiovascular: reducción de FC, disminución velocidad de conducción, vasodilatación generalizada arteriolar. Por activación principalmente R. postsinápticos, pero también en corazón por inhibición pre sináptica de liberación de adrenalina. • Aparato gastrointestinal: aumentan la actividad motora y secretora de todo el aparato, aumento en actividad de glándulas salivales; aumentan peristalsis, tránsito intestinal (heces diarreicas y cólicos intestinales)y relajación de esfínteres.

19. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina) • Vías urinarias: estimulan detrusor, relajan trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción. • Glándulas exocrinas: estimulan secreción de glándulas sudoríparas, salivales.

20. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina) • SNC : ésteres de colina: difícilmente atraviesan la barrera hematoencefálica, sus efectos centrales son mínimos. • Los alcaloides: pilocarpina, oxotremorina, si entran produciendo toxicidad: espasticidad, ataxia, temblor.

21. Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos Muscarínicos. Acción Directa (Acetilcolina)

22. Reacciones adversas de los colinérgicos Muscarínicos de acción directa • Por activación generalizada de R M: Náusea, vómito, dolor subesternal, constricción bronquial, bloqueos de conducción cardiaca, diaforesis, espasmos intestinales, salivación, dificultad de acomodación ocular.

23. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de AchE • Mecanismo de acción: Inhiben la enzima que hidroliza la Acetilcolina. (Galantamina se une a un sitio alostérico del R Nicotínico).

24. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de ach E

25. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E • Mecanismo de acción: Inactivan la AchE; aumentando su concentración. Estimulan R. muscarínicosy nicotínicos . La intensidad de la unión y la rapidez con que revierte la fijación a la enzima depende su intensidad y duración de la acción anticolinesterasa. • organofosforados, su fijación es muy estable y duradera, es irreversible después de unas horas. • Algunos también inhiben las butirilcolinesterasas.

26. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de AchE • . • Derivados Carbámicos: clínica: Fisostigmina, neostigmina, edrofonio, piridostigmina, rivastigmina. Agrícolas: baigon, carbaril • Organofosforados: Inactivación irreversible, muy liposolubles; Oftálmicos: isoflurato, ecotiopato; Insecticidas: paratión, paraoxon. • Otros: galantamina, tacrina, donepezilo.

27. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Su acción debido a la inhibición de la inactivación de acetilcolina • Estimulación de R. Muscarinicos • Estímulo y luego depresión o parálisis en ganglios/ fibra muscular. • Estímulo y luego depresión en los R. del SNC

28. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E • SNC: Atraviezan el SNC: fisostigmina, galantamina y organofosforados. No tienen nitrógeno cuaternario se absorben fácil, atraviesan la barrera hematoencefalicay tienen efectos en SNC. No atraviesan al SNC: neostigmina y edrofonio.

29. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E • Placa motora: aumentan y prolongan acción de acetilcolina, permite restablecer adecuada transmisión (si hay antagonistas como relajantes musculares o por anticuerpos) • Ojo hiperemia, miosis, contracción del músculo ciliar (alteración de la acomodación, dificultad de visión cercana) • Aparato genitourinario estimulan tono, peristálsis. (tx para íleo paralítico), cuadros diarreicos, dolor tipo cólico. Aumentan secreción gástrica, aumentan peristálsis de uréteres, contracción del detrusor, facilitando la micción en caso de atonía vesical.

30. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E • Sistema cardiovascular: • dosis bajas: bradicardia moderada, reducción de contractilidad auricular, poca ventricular (por potenciación de compuestos vagales). • dosis altas: fuerte reducción de gasto cardíaco e hipotensión arterial por vasodilatación por inhibición de centros vasomotores medulares.

31. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E • SNC sólo los que penetran Barrera hematoencefalica: • dosis pequeñas: desincronización del EEG, aumento de vigilia, activación generalizada. Tx situaciones de amnesia, o alzheimer • a dosis elevadas: estimulación central medular dando paralisis de los centros bulbares. • organos diversos : aumento del tono de bronquiolos (bronconstricción), secreción gl. lacrimales, sudoríparas salivales acino- pancreáticas. A dosis bajas estimulan la transmisión simpática como parasimpática de ganglios vegetativos pero a dosis altas la bloquean por la despolarización permanente de receptores nicotínicos.

32. Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de Ach E Farmacocinética: • Carbamatoscuaternarios, neostigmina,piridostigmina y Edrofonio son poco liposolubles, VO poco absorbibles, no atraviesan la barrera hematoencefálica. • Carbamato terciaria, fisostigmina, se absorbe por conjuntiva, mucosa nasal, pero acción corta. Piridostigmina acción mas prolongada por lo que se usa tx de miastenia gravis. • Organofosforados: muy solubles, se absorben bien incluso por piel. Su penetrabilidad los hace muy tóxicos (SNC) • Tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina Ok v.O y penetran SNC.

33. Aplicaciones clínicascon los fármacos de acción indirecta • Parálisis motora: neostigmina (se asocia con fármaco antimuscariníco) • Miastenia gravisde dx (edrofonio), el tx (neostigmina o piridostigmina o ambenonio). • Ileo paralítico, retención gástrica, distensiónabdominal postcx: betanecol. En megacolon congénito o ileoadinámicopor fármacos. En reflujo gastroesofágico o gastroparesiasi los procinéticosno lo resuelven. • Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o postparto, casos de vejiga hipotónica de origen miógeno o neurógeno. Retención de orina, y vaciamiento insuficiente si no hay obstrucción orgánica.

34. Aplicaciones clínicascon los fármacos de acción indirecta • Glaucoma: ↓ presión intraocular. • Intoxicación con antimuscarínicos: (atropina, antidepresivos tricíclicos, ciertos antipsicóticos); tx fisostigmina, pues llega al SNC. • Enferm. Alzheimer.

35. Sistema parasimpático.2.Antagonistas muscarínicos y nicotínicos.

36. Imagen de antimuscarinicos y antinicotinicos

37. Antagonistas muscarínicos • Inhiben de forma preferente y competitiva R colinérgicos muscarínicos. Esta selectividad se puede perder por usar dosis elevadas/ por modificaciones estructurales químicas que bloquen R. nicotínicos. • Prototipo de la atropina orden de aparición de la acción: • Gl salivales, bronquiales y sudoríparas • Musc liso vascular y sistema de conducción cardíaca • Músculo liso ocular • Tubo digestivo y vías urinarias. • Gl. de secreción gástrica y receptores muscarínicos de ganglios vegetativos.

38. Receptores Muscarínicos

39. Antagonistas muscarínicos • M1: pirenzepina o telensepina • M2: tripitamina • M3: darifenazina • Resto de los bloqueantes con carencia de selectividad. Otros (antidepresivos) con acción semejante.

40. Antagonistas muscarínicos • Clasificación según origen, estructura, selectividad. • Origen • Naturales: atropina y escopolamina • Sintéticos o semisintéticos: homatropina, tolterodina, pirenzepina, telenzepina,tripitamina, darifenacina.

41. Antagonistas muscarínicos • Estructura química • estructura terciaria atraviezanbarrera hematoencefalica (se usan como antiparkinsonianos), se absorben facilmente: Atropina, escopolamina, benzotrapina, homatropina, tropicamida, diciclomina, trimebutina, tolterodina, pirenzepina, telenzepina, tripitamina, darifenacina. • estructura cuaternaria: mas acción local, poca absorción, no atraviezan barrera hematoencefalica: pero iv mas bloqueo de la transmisión ganglionar: metescopolamina, ipratropio, tiotropio,bitilescopolamina,.

42. Antagonistas muscarínicos • SEGÚN SELECTIVIDAD: • No selectivos para bloquear algún subtipo de R M: Atropina, escopolamina, benzotropina, diciclomina, tropicamida, tolterodina, homatropina, metescopolamina, butlescopolamina, ipratropio, tiotropio. • selectivos: M1: pirenzepina y telezepina; M2: tripitamina; M3: darifenacina.

43. Antagonistas muscarínicos Atropina y Escopolamina, Farmacocinética • Atropina y escopolamina se absorben bien, penetran la barrera hematoencefalica y placentaria, mucosas y conjuntivas.

44. Antagonistas muscarínicos naturales atropina y escopolamina • Efectos • Tubo digestivo y vías urinarias : sequedad de boca, En estómago: inhibe tono y peristálsis, retrasa vaciamiento gástrico. En Intestino delgado y grueso: Reduce tono y peristálsis Vías urinaria es efecto débil, pero reduce tono vesical, dilata pelvis, cálices y uréteres. Perjudicial cuando hay obstáculo orgánico.

45. Antagonistas muscarinicos: atropina y escopolamina • Aparato cardiovascular: Por bloqueo de influencia vagal sobre los Receptores M2 aumentan la frecuencia automaticidad del nodo SA, la velocidad de conducción auriculoventricular, eliminación en corazón del tono vagal, bloquean las respuestas miocárdicas reflejas mediadas por el vago. • Acción directa en vasos es mínima; atropina es eficaz para bloquear la vasodilatación dada por ésteres de colina. Dosis altas pueden dar vasodilatación (rubor y calor)

46. Antagonistas muscarinicos: atropina y escopolamina • SNC: Atropina: • Dosis normales: atropina sin efecto. • Altas dosis: excitación, nerviosismo, irritabilidad, nerviosismo, desorientación, alucinaciones y delirio. • Dosis muy altas: depresión central, coma y parálisis bulbar Escopolamina: somnolencia, euforia, amnesia a veces mas bien excitación delirio, desasosiego. • Ambos pueden interferir con la recepción, almacenamiento y recuperación de información, (importante en ancianos) y con medicamentos con actividad antimuscarinica como antihistamínicos, antidepresivos tricíclicos.

47. Antagonistas muscarinicos: atropina y escopolamina • Sistema ocular: bloquea las respuestas del esfínter del iris , midriasis y del músculo ciliar del cristalino (paraliza acomodación/ciclopléjia). Fotofobia, visión borrosa. • gland. Secretoras: se bloquea la sudación,(piel caliente/intoxicación), inhiben parcialmente la secreción lacrimal. • Apto respiratorio: disminuye secreción de GL mucosas de nasal, faringolaríngea, traqueal y bronquial, relajación de músculo bronquial.

48. Reacciones adversas de atropina y escopolamina • Antipsicóticos, antihistamínicos, antidepresivos, antiarrítmicos. En niños por antidiarreicos o por instilación conjuntival. • Dos síndromes: S. anticolinérgico periférico y el S. anticolinérgico central • Bloqueo periférico: 1do grado: sequedad de boca, y secreciones traqueobronquiales, gl. sudoríparas. 2do grado: Midriasis, visión borrosa, alteración acomodación,. Anls conducción cardíaca. 3er grado: retención urinaria, íleo adinámico.

49. Reacciones adversas de atropina y escopolamina • S. Central: 1 grado: cambios de humor, ataxia, alteración en marcha. 2 grado: distracción frecuentes, alteración memoria. 3 grado: desorientación, fabulación y alucinaciones

50. Antimuscarínicos sintéticos y semisintéticos Se ha buscado que sean mas selectivos, no penetren al SNC. No selectivos: • Ipratropio, tiotropio: No selectivos pero inhalados dan broncodilatación según participación del componente colinérgico, no inhiben el aclaramiento • Homatropina y tropicamida: uso oftálmico. Acción limitada al iris y músculo de la acomodación. • Diciclomina: relaja fibra muscular lisa, tiene fines antiespasmódico. • Metilescopolamina y butilescopolamina: menos absorción intestinal, escasa penetración al SNC. Sobre muscarínicosy Nicotínicos A dosis bajas antisecretora gástrica, pero altas da mas hipotensión. • Tolterodina: selectividad a vejiga urinaria, tratamiento de vejiga hiperactiva.