Fisiología del hígado

1. Fisiología del hígado Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR

2. Funciones hepáticas • Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas. • Metabolismo de la bilirrubina • Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas • Síntesis y captación de proteínas • Producción de urea • Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas • Producción y catabolismo hormonal: Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.

3. Funciones hepáticas • Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos. • Almacenamiento y metabolismo de vitaminas • Almacenamiento de metales: hierro y cobre • Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)

4. Relación entre las células del hígado = Ito=lipocitos

5. 2-5 mmHg Irrigación del hígado 4-6 mmHg 90 mmHg Sinusoides: 8-9 mmHg 200 mL/min 10-12 mmHg Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

6. Clasificación de las unidades hepáticas Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración

7. Funciones hepáticas según la zona

8. Sistemas de transporte en el hígado NHE1 NBC4c AQP9 Na+ NHE3 H+ AE2 H2O AQP8 Em basolateral y apical: -30 a -40 mV SK2 NKCC

9. Secreción de sales y ácidos biliares * Y-: sulfato/glucuronato Z: glicina/taurina ABCC2 *Las 3 principales son: dihidrodiol.-deshidrogenasa glutation-S-transferasa Proteína que liga ac grasos ABCB11

11. Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos Aniones orgánicos Cationes orgánicos ABCB4 ABCC4 ABCB1

12. Metabolismo y excreción de la bilirrubina Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante. Biliverdina reductasa(citosólica) 1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa Oxidado por aire

13. Metabolismo de la bilirrubina • Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina. • Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina. • De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa. • Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres. • Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana) • La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.

14. Unconjugated Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II Conjugated Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma

18. Diagrama de fase triangular Colelitiasis 80-85%: son de colesterol 15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación) Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical) Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación. Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561

19. Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%) J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411. D: 3 nm Fosfolípidos D: 4-8 nm Colesterol Bilirrubina conjugada Ac. biliares D: 40-100 nm Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (500 nm) por fusión de vesículas unilamelares Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).

20. Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas • El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos. • Ingresan en hepatocitos y: • son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó • son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión. • Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.

21. Principales reacciones de biotransformación FASE I FASE II

22. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

23. 1 oxígeno unido al S 1 oxígeno en el agua Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

24. Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión Glutation-S-transferasa acetilación

25. El receptor SXR para esteroides y xenobióticos • Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. • Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. • Regula: • Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos) • Estimula la glutation-S-transferasa. • Estimula la expresión de MDR1

26. Proteínas producidas por el hígado para exportar (15-50 g/día)

27. Proteínas producidas por el hígado para exportar

28. Producción de urea 6

29. Producción de urea: Ciclo de Krebs-Henseleit Ornitina transcarbamilasa 3

30. Excreción de la urea

31. Producción de amoniaco

32. Homeostasis del amoniaco Intestinal production

33. Manejo del cobre por los hepatocitos [Cu2+]s = 100-200 g/dL Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg. Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis CCS: chaperona para Cu+1 CP: ceruloplasmina CCO: citocromo C oxidasa MT: metalotioneina (reservorio de cobre) Ctr1: proteína transportadora de cobre Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica

35. Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

36. Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas

37. Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar

38. Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos

39. A B ABCB4 (MDR3) C Algunos transportadores tipo ABC F G

40. Estructura molecular de los transportadores ABC

41. Los ácidos y sales biliares pKas ~ 7