Imunodeficience a autoimunitní onemocnění

1. Imunodeficience a autoimunitní onemocnění Martin Liška

2. Imunodeficity • Humorální – nespecifické - komplemet, MBL, specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) • Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T-lymfocyty • Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku • Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

3. Imunodeficity – kritická věková období projevů • Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity • 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné • 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity • 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu • Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) • Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

4. Imunodeficity – hlavní klinické rysy • Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy • Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH • T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové GIT – průjmy respirační – pneumonie, sinusitidy • Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

5. I. Poruchy fagocytů 1/ Kvantitativní–snížení počtu granulocytů (mutace elastázy neutrofilů) Kongenitální chronická agranulocytóza Cyklická agranulocytóza (neutropenie)

6. I. Poruchy fagocytů 2/ Kvalitativní poruchy • narušena schopnost fagocytů pohltit nebo usmrtit mikroorganismy a/ Chronická granulomatózní choroba (CGD) • X-vázaná (60%), event.recesivní dědičnost • porucha enzymového systému NADPH oxidázy, event.jeho aktivace → neschopnost tvorby toxických kyslíkových produktů (např.H2O2) neschopnost zabíjet baktérie produkující katalázu (např.Staph.aureus nebo Pseudomonas aeruginosa) Kl.obraz: tvorba granulomů v orgánech Dg: test vzplanutí Ter: ATB, event.transfúze neutrofilů, IFN-g

7. I. Poruchy fagocytů b/ Deficit myeloperoxidázy • náchylnost k infekcím vyvolaným Staph.aureus nebo C.albicans c/ Chédiak-Higashiho syndrom • recidivující těžké pyogenní infekce (zjm.streptokokové nebo stafylokokové) • neutrofily obsahují gigantické lysozomy (porucha uvolnění jejich obsahu → narušené zabíjení mikroorganismů) d/ HyperIgE (Jobův) syndrom • recidivující studené stafylokokové abscesy, chronický ekzém, otitidy • extrémně vysoké hladiny IgE

8. II. Poruchy B-lymfocytů a/ Brutonova agamaglobulinémie (XLA, na X-vázaná ) • blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt, deficit tyrozinkinázy • neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů Kl.obraz: pneumonie, pyogenní otitidy, sinusitidy s komplikacemi, vyšší výskyt plicních fibróz Ter: celoživotní substituce IVIG b/ CVID - běžný variabilní imunodeficit • porucha funkce B-lymfocytů, chybí nejčastěji IgG a IgA, počty B-lymfocytů normální • připomíná a/, ale projevy začínají ve 2. - 3. dekádě života Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie Ter: substituce IVIG

9. II. Poruchy B-lymfocytů c/ Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství • nástup tvorby protilátek opožděn → nižší hladiny zjm.IgG, upraví se do cca 3 let věku • častější výskyt zjm.respiračních infekcí Ter: podávání ATB, event.až Ig d/ Selektivní deficit IgA • porucha funkce B-lymfocytů Kl.obraz: recidivující lehčí infekce respirační, průjmy, IMC, nebo bez příznaků e/ Selektivní deficity podtříd IgG a specifických IgG protilátek • projevy od dětství, nejčastěji respirační infekce opouzdřenými bakteriemi (H. influenzae, Pneumokoky)

10. III. Poruchy T-lymfocytů a/ diGeorgeův syndrom • porucha zrání prethymocytů v důsledku absence thymu (porucha 3.a 4. žaberní výchlipky, absence příštítných tělísek) • srdeční vady Kl.obraz: projevy po narození – křeče z hypokalcémie a důsledky VCC • deficit imunity může být mírný, počty T-lymfocytů se obvykle normalizují Ter: symptomatická

11. IV. Kombinované poruchy T- a B-lymfocytů a/ SCID – těžký kombinovaný imunodeficit • X-vázané recesivní nebo AR onemocnění s kombinovanou poruchou humorální i buněčné imunity • těžká porucha (pacienti často zemřou během prvních 2 let života), projevy záhy po narození (těžké průjmy, pneumonie, meningitidy, BCGitis) • imunologické nálezy: klasicky lymfopenie a hypoplazie thymu, neměřitelné počty T-bb-, nízké Ig • Formy: AR forma – často enzymatický defekt (ADA, PNP) vedoucí k akumulaci metabolitů toxických pro syntézu DNA ( ly) X-vázaná forma – porucha kmenové buňky Ter: ATB, IVIG zásadní význam má transplantace KD u deficitu ADA úspěšná genová terapie b/ Wiskott-Aldrichův sy. • trombocytopenie, ekzém, recidivující infekce vyvolané opouzdřenými mikroby

12. V. Poruchy komplementu a/ Hereditární angioedém (HAE) • Absence nebo funkční porucha C1 inhibitoru • Anafylaktoidní reakce s otoky kůže, sliznic úst a hrtanu, otoky střevní sliznice napodobující NPB působením C3a a C5a • Spouštěcím faktorem nejčastěji poranění, chirugický nebo stomatologický výkon • Otoky laryngu jsou život ohrožující bez akutní léčby • Ter: preventivně – androgenní hormony, EACA akutně – podání koncentrátu C1 INH nebo čerstvé plasmy

13. VI. Sekundární imunodeficity • AIDS • Akutní a chronická virová onemocnění – infekční mononukleosa, chřipka • Metabolické poruchy – diabetes, urémie • Autoimunitní onemocnění – protil. proti imunokompetentním buňkám – neutrofily, lymfocyty • Chronické choroby GIT a jater • Maligní onemocnění • Popáleniny, pooperační stavy, traumata • Těžké výživové karence • Chronické infekce • Ionizující záření • Polékové imunodeficience, imunosuprese • Chronický stress • Chronická expozice chemickým škodlivinám

14. VI. Sekundární imunodeficity • Chronický únavový syndrom • nutno vyloučit všechny chronické choroby, které mají únavu v klinickém obrazu, tj.: • autoimunity • malignity • ložiskovou infekci • neurologická onemocnění • metabolická onemocnění • depresi

15. AIDS • Infekce retrovirem HIV 1 nebo HIV 2 • Virus napadá receptor CD4 na Th CD4+ lymfocytech, makrofágy a buňky CNS • Genetická informace viru se přepíše do DNA buňky a infikovaná buňka replikuje virus • Přenos krevní cestou pohlavním stykem intrauterinně matka – plod, mateřským mlékem • Fáze – akutní (flu-like sy) asymptomatická – několik let, množení viru symptomatická – infekce, autoimunity, nádory, alergie finální – zhroucení systému, oportunní infekce

16. AIDS léčba • Inhibitory reverzní transkriptázy (např.zidovudine) • Inhibitory proteázy - blokují virovou proteázu • Kombinovaná léčba • Antimikrobiální léčba

17. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ

18. AUTOIMUNITNÍ PATOLOGICKÁ REAKTIVITA • rozvíjí se po prolomení autotolerance • způsobena selháním mechanizmu tolerance a schopnosti rozpoznat neškodné antigeny vlastního těla od škodlivých • dochází k autoagresivnímu poškození vlastních buněk a tkání • faktory podílející se na prolomení autotolerance: - vnitřní (HLA asociace- např. HLA B 27 – Bechtěrevova choroba, polymorfizmy genů pro cytokiny, mutace v genech regulujících apoptosu, asociace s imunodefekty, faktory hormonální atd.) - vnější (infekce, stres aktivací neuroendokrinní osy a hormonální dysbalancí, léky a UV záření modifikací autoantigenů atd.)

19. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémová - postiženo více orgánů a tkání • Orgánově lokalizovaná - postihující převážně určitý orgán, provázeno postižením dalších orgánů • Orgánově specifická - postižení jednoho orgánu nebo skupiny vývojově a funkčně propojených orgánů

20. SYSTÉMOVÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Systémový lupus erythematodes • Revmatoidní artritida • Sjögrenův syndrom • Dermatopolymyozitida • Systémová sklerodermie • Smíšená choroba pojiva • Vaskulitidy

21. SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATODES • Chronické zánětlivé onemocnění, které může postihovat kterýkoliv orgán nebo systém • autoprotilátky reagují se složkami jaderného aparátu buněk, narušují buněčné funkce, imunokomplexy obsahující dsDNA se ukládají v tkáních • laboratorní nálezy: vysoká FW, nízké CRP, cytopenie (trombocytopenie, leukopenie, hemolytická anémie), snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie

22. SLE - AUTOPROTILÁTKY • Autoprotiátky: ANA, dsDNA, ENA (SS-A/Ro, SS-A/La), Sm, proti nukleozomům, fosfolipidům

23. KLINICKÉ PROJEVY SLE • artritida, myozitida, serozitidy (pleuritida, perikarditida, peritonitida) • kožní postižení • postižení lymfatických uzlin a sleziny • hematologické postižení (anémie, leukopenie, lymfopenie, trombocytopenie) • plicní postižení, srdečně-cévní postižení (myokarditida, endokarditida)

24. KLINICKÉ PROJEVY SLE • gastrointestinální postižení (vaskulitida, pancreatitida, hepatitida, slizniční ulcerace) • lupusová nefritida • postižení CNS (CMP, hypertenzní encefalopatie, organický mozkový psychosyndrom)

25. REVMATOIDNÍ ARTRITIDA • systémové chronické zánětlivé onemocnění, postižení kloubních synoviálních membrán • příznaky: bolesti a ranní ztuhlost kloubů, otoky, deformace • mimokloubní postižení – vaskulitis, perikarditis, uveitis, podkožní uzlíky, plicní fibróza, Sjögrenův syndrom, myozitida

26. DIAGNOSTIKA RA • laboratorní nález: zvýšení CRP i FW, hypergamaglobulinémie • autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinů = revmatoidní faktor (RF), a-CCP, ANA • RTG (snímek rukou, zápěstí, nohou): periartikulární poróza marginální eroze

27. SJÖGRENŮV SYNDROM • chronické zánětlivé onemocnění charakteristické postižením exokrinních žláz (slinných, slzných, gastrointestinálního, urogenitálního systému a kůže) • PrimárníSS– samostatně • Projevy: xerostomie, xeroftalmie, atrofická glositida, zvýšená kazivost zubů, poruchy motility ezofagu, atrofická gastritida • Další projevy: neerozivní polyartritida, pankreatitida, intersticiální plicní postižení, renální tubulární acidosa, Raynaudův fenomén, recid. kolpitidy

28. SJÖGRENŮV SYNDROM • Celkové příznaky: únava, slabost, subfebrilie • SekundárníSS - asociován s jinými autoimunitními chorobami (SLE, RA, polymyozitida)

29. AUTOPROTILÁTKY • autoprotilátky proti ENA = extrahovatelným nukleárním antigenům (SS-A, SS-B),ANA- zrnitý typ, RF

30. Dermatopolymyozitida • systémová zánětlivá choroba postihující příčně pruhované svaly (polymyozitida) a kůži (dermatomyozitida) • myozitidy provází nález autoprotilátek proti t-RNA syntetázám (ENA- Jo-1) • infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plazmatickými buňkami, PMN a eozinofily, destrukce svalových vláken

31. Projevy DPM • bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost • kožní změny (heliotropní exantém- otok a červenofialové zbarvení kůže horních víček, Gottronovy papuly- tmavě červené papulky na extenzorové straně drobných kloubů ruky • dysfagie, postižení dýchacích svalů • myokarditida, srdeční arytmie

32. Ruce mechanika Heliotropní exantem Gottronovy známky

33. Diagnostika DPM • v séru elevace CK, LDH, AST, ALT, aldolázy, myoglobinu • ANA- u 55% pacientů s polymyozitidou / dermatomyozitidou se nacházejí protilátky proti jaderným antigenům • ENA- nejvíce specifické a nejlépe detekovatelné jsou Jo-1 (anti-histidyl-tRNA syntetáza) • abnormální elektromyogram • biopsie svalů

34. Systémová skleróza • skleróza kůže a/nebo dalších orgánů • Difúzní sklerodermie (progresivní systémová skleróza) je nejhorší formou, postihuje kůži a vnitřní orgány (zjm.plíce a GIT) • Limitovaná forma je mnohem lehčí • Limitovaná forma je často součástí CREST syndromu (CREST: Calcinosis, Raynaudův syndrom, Ezofageální dysmotilita, Sklerodaktylie, Telangiektászie)

35. Smíšená choroba pojiva (MCTD) • Kombinuje příznaky polymyozitidy, systémového lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyozitidy(překryvný (overlap) syndrom) • Projevy:bolestivost/otoky kloubů, neklid, Raynaudůvfenomen, myositida, sklerodaktylie • Laboratorní nálezy: pozitivní zrnitá fluorescence jader (ANA) aanti-U1-RNP protilátky (ENA)

36. Vaskulitidy zánětlivá onemocnění krevního řečiště vedoucí k trombózám či tvorbě aneuryzmat poškození způsobené ukládáním abnormálních imunokomplexů v cévní stěně patofyziologický podíl autoprotilátek ANCAna aktivaci neutrofilních granulocytů hlavní klinickou manifestací jsou známky ischémie

37. Vaskulitidy p- ANCA (myeloperoxidáza) pozitivní (Polyarteritis nodosa, Churg- Strauss, Mikroskopická polyarteritis nodosa, Goodpastureův syndrom) c- ANCA (serin. proteináza) pozitivní (Wegenerova granulomatóza, Churg-Strauss syndrom)

38. Klasifikace vaskulitid Vaskulitidy cév velkého kalibru (Takayasuova arteritida, Velkobuněčná (temporální) arteritida) Vaskulitidy cév středního kalibru (Polyarteritis nodosa, Wegenerova granulomatóza, Kawasakiho nemoc) Vaskulitidy cév malého kalibru (Churg-Strauss sy., Mikroskopická polyarteritida, Henoch-Schönleinova purpura) Příznaky: únava, slabost, horečka, artralgie, bolest břicha, hypertenze, renální insuficience, neurologické poruchy

39. ORGÁNOVĚ LOKALIZOVANÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Ulcerózní kolitida • Crohnova choroba • Celiakie • Autoimunitní hepatitidy • Primární biliární cirhóza • Primární sklerotizující cholangoitida • Plicní fibróza

40. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Ulcerózní kolitida • chronické zánětlivé postižení sliznice a submukózy tlustého střeva a rekta • projevy: průjmy, tenezmy, příměs krve ve stolici, extraintestinální projevy (séronegativní artritida, uveitida) • autoprotilátky proti atyp.pANCA, a- tlusté střevo

41. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ GIT • Crohnova choroba • chronické onemocnění - fokální, granulomatózní zánět v celém rozsahu střevní stěny (ulcerace, striktury,píštěle) • Klinické projevy: průjmy + extraintest. projevy: episkleritida,iridocyklitida, uveitida, kloubní postižení (ankylozující spondylitida, artritida) • autoprotilátky proti Saccharomyces cerevisiae (ASCA), atypická pANCA, a- pankreas

42. Autoimunitní hepatitidy • autoimunitní chronický zánět převážně periportální oblasti jater charakterizovaný přítomností autoprotilátek a infiltrátem lymfocyty B a T (CD4+) • dochází k nekróze hepatocytů v periportální oblasti, progrese do cirhózy • příznaky: febrilie, artralgie, myalgie, perikarditida, pleuritida, někdy vaskulitida • v rozvinutém stádiu: ikterus, hepatosplenomegalie, pavoučkové névy

43. ORGÁNOVĚ SPECIFICKÁ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ • Autoimunitní endokrinopatie • Autoimunitní neurologická onemocnění • Autoimunitní cytopenie • Autoimunitní kožní onemocnění • Autoimunitní oční onemocnění

44. AUTOIMUNITNÍ ENDOKRINOPATIE • Hashimotova thyreoiditida • Graves-Basedowova choroba • Diabetes mellitus I. typu • Addisonova choroba • Autoimunitní polyglandulární syndrom

45. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Graves-Basedowova choroba – hyperfunkce (thyreotoxikóza) • autoprotilátky proti receptoru pro TSH se vážou na thyreocyty • aTPO, TGSI, TSI = autoprotilátky stimulující růst žlázy, TBII = autoprotilátky, které se kompletují navázáním na TSH (mají přímý patogenetický vliv), aIGF1= autoprotilátky proti receptoru pro růstový faktor (podporují růst žlázy), autoprotilátky stimulující tvorbu retrobulbární tkáně (exoftalmus)

46. AUTOIMUNITNÍ POSTIŽENÍ ENDOKRINNÍHO SYSTÉMU • Hashimotova thyreoiditida - hypofunkce - infiltrace štítné žlázy lymfocyty a plazmatickými bb. - autoprotilátky proti thyreoideální peroxidáze (a-TPO) a/nebo proti thyreoglobulinu (a-TG) • Klinické projevy: příznaky hypofunkce štítné žlázy, struma, relativně častá kopřivka

47. Juvenilní diabetes mellitus • destrukce β-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu • nedostatečná sekrece inzulinu • projevy- příznaky DM • imunologie: autoprotilátky proti GAD (dekarboxyláza kys.glutamové = primární Ag), autoprotilátky proti Langerhansovým ostrůvkům (marker onemocnění, nejsou patogenetické), proti inzulinu

48. Autoimunitní polyglandulární syndromy • postihuje geneticky predisponované jedince, převážně mladší ženy • kombinace různých autoimunitních endokrinologických onemocnění • Projevy, laboratorní a imunologické vyšetření: dle sdružených podjednotek

49. Klasifikace

50. AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ NERVOVÉHO SYSTÉMU • Akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (syndrom Guillain-Barré) • Myasthenia gravis • Roztroušenáskleróza