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Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen

Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen. Die Alzheimer Demenz. Dr. Claudia Götz. Übersicht – Die Alzheimer Demenz. Die Entdeckung der Krankheit Charakteristika der Alzheimer – Krankheit „Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“

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Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen

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Presentation Transcript

  1. Apoptosemechanismen und neurodegenerative Erkrankungen Die Alzheimer Demenz Dr. Claudia Götz

  2. Übersicht – Die Alzheimer Demenz • Die Entdeckung der Krankheit • Charakteristika der Alzheimer – Krankheit • „Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich • Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“ • Ursachen, Risikofaktoren • Behandlungsstrategien • Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz • Ab • tau • Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz

  3. Übersicht - Apoptose • Formen des Zelltods - Apoptose • Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene • Notwendigkeit der Apoptose • Phasen der Apoptose • Caspasen und Apoptose • Zwei Wege der Apoptoseinduktion • Der mitochondriale Weg der Apoptose • Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose • Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen • Deregulierte Apoptose

  4. Übersicht – Alzheimer und Apoptose • Apoptose und AD • Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD • Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD • Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT • Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

  5. Die Entdeckung der Krankheit Alois Alzheimer und seine Patientin Auguste D.

  6. Charakteristika der Alzheimer - Krankheit • Störungen des Kurzzeitgedächtnisses • Denkschwierigkeiten • Sprachstörungen • Depressionen • Eingeschränktes Urteilsvermögen • Wahnvorstellungen • Persönlichkeitsveränderungen

  7. „Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

  8. „Alzheimer – Hirn“ und gesundes Hirn im Vergleich

  9. Amyloidplaques im „Alzheimer – Hirn“

  10. Ursachen, Risikofaktoren • Ursache unbekannt • Ausnahme: in seltenen Fällen (10%) Genveränderungen im APP-Protein und Präsenilinen • Risikofaktoren: • Apo E – Variante (Cholesterintransport) • Lebensalter • Oxidativer Stress • Nikotin, Alkohol • Diabetes, Schilddrüsenunterfunktion, Bluthochdruck

  11. Behandlungsstrategien • Keine Heilung möglich, nur Retardierung • Acetylcholinesterase – Hemmer • NMDA – Antagonisten • Antioxidantien (Vitamin E) • Kupfer • Ergotherapie, Gedächtnistraining

  12. Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - Ab Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab

  13. Molekulare Veränderungen in der Alzheimer- Demenz Extrazelluläre (Plaques) und intrazelluläre Ablagerung des Ab APP intracellular domain

  14. Intrazelluläre Ablagerung PHF Molekulare Veränderungen in der Alzheimer-Demenz - Tau

  15. Resultate der molekularen Veränderungen in der Alzheimer-Demenz •  erschwerte Kommunikation zwischen den Nervenzellen •  vermehrtes Absterben der Nervenzellen durch Apoptose

  16. Formen des Zelltods

  17. Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Nachweis der DNA-Fragmentierung

  18. Poly-ADP-Ribosepolymerase PARP 116 kDa 0 10 20 40 80 µM Emodin Aktive Caspase 3 Vollängen-PARP PARP-Spaltprodukt 89 kDa 27 kDa Nachweismöglichkeiten der Apoptose auf molekularer Ebene Indirekter Nachweis der Caspase 3 Aktivität durch Spaltung der PARP

  19. Notwendigkeit der Apoptose

  20. Phasen der Apoptose

  21. Cystein-Aspartat-Proteasen Caspasen und Apoptose

  22. Zwei Wege der Apoptoseinduktion

  23. Der mitochondriale Weg der Apoptose

  24. Der Todesrezeptor-Weg der Apoptose

  25. Übersicht über die bekannten Apoptosemechanismen

  26. Deregulierte Apoptose

  27. Apoptose und AD • Der neuronale Tod in degenerativen Erkrankungen ist selektiv und betrifft individuelle Zellen • Es finden keine entzündlichen Prozesse statt • Es kommt zur Aktivierung von Caspasen • Es handelt sich nicht um eine offenkundige Apoptose. • Wegen des chronischen Verlaufes der AD sind immer nur wenige apoptotische Neurone nachweisbar

  28. Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD • Extrazelluläres Ab aktiviert Caspasen über den Rezeptorweg • Ab akkumuliert auch intrazellulär im ER oder in Endosomen und kann den intrinsischen Weg der Apoptose auslösen • Ab kann an die mitochondriale Alkoholdehydrogenase binden und die intrinsische Antwort auslösen • Ab amplifiziert die Konsequenzen anderer Schädigungen (oxidativer Stress, Sauerstoff/Glucose-Entzug) • Eine der Konsequenzen der durch Ab ausgelösten Apoptose ist die Spaltung des tau – Proteins • Ab aktiviert p53 promoter

  29. Bedeutung des Ab für die Apoptose in AD

  30. Intrazelluläre Ablagerung PHF Bedeutung des tau – Proteins für die Apoptose in AD • Tau erfährt Konformationsänderungen in AD • Es entstehen MC1- reaktive, gefaltete Strukturen des tau – Proteins • Die MC1- Konformation ist spezifisch für tau in Fibrillenbündeln • Phosphorylierung und Proteolyse ermöglichen die MC1 – Konformation • Tau wird durch Calpain (Ca2+-abhängig) und Caspasen in ähnliche Fragmente gespalten • Tau wirkt pro-apoptotisch

  31. Caspase-Spaltung von tau führt zur Ausbildung von NFT

  32. Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

  33. Zusammenfassung der molekularen Vorgänge bei der Apoptose in AD

  34. Therapeutische Intervention in die apoptotischen Prozesse kann die Progression der Alzheimer – Demenz verlangsamen

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