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Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique !

ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX 17 janvier 2014 42 ème congrès de la SRLF. Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique !. Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing

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Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique !

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  1. ANTI-INFECTIEUX ET PHARMACO-ÉCONOMIE : DE NOUVEAUX ENJEUX 17 janvier 2014 42ème congrès de la SRLF Du traitement prophylactique au traitement curatif : Les antifongiques c'est pas automatique ! Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

  2. Déclaration d’intérêts potentiels • A titre personnel: • Intervenant : Gilead, MSD, Novartis, Pfizer • Congrès : Gilead, MSD, Pfizer, Sanofi • Comme dirigeant de la SPILF: • Astellas - Astra Zeneca - Gilead - Viiv Healthcare - Janssen Cilag - MSD - Sanofi Pasteur MSD - Pfizer - Bayer Pharma - BMS - Abbott - Roche - Novartis – Vitalaire - Biofilm control - GSK - Celestis

  3. Les infections fongiques invasives • Infections sévères • Diagnostic difficile • Traitement couteux parfois toxique • Durées mal codifiées pour moisissures • Emergence de résistances • (relatif) manque de données en réanimation

  4. Prévalence des antifongiques en réanimation • 169 réanimations avec suivi jusqu'à J28. • Patients non ID • 154/2047 (7,5%) patients sous antifongique • Fluconazole (60%) • Candine (25%) • Voriconazole (8%) • L-AmB (6%), posaconazole (1%), flucytosine (1%). • Indication • Infection à Candida: 38 • infection fongique autre: 16 • Non documenté: 100 Azoulay et al. Crit Care Med 2012;40:813-22.

  5. Le coût des antifongiques en 2012 • 8ème classe thérapeutique à l’hôpital: 173 M d’€ • Caspofungine: 18ème molécule en valeur à l’hôpital • Voriconazole: 25ème molécule en valeur à l’hôpital • Grande variation selon les réanimations • Exemple, CHRU Lille, 2ème semestre 2011 • 2900 à 170000 €/1000JH ANSM, Analyse des ventes de médicaments en France en 2012. Juillet 2013

  6. Coût et durée de séjour des aspergilloses en réanimation • Etude rétrospective / base de données 600 hôpitaux américains 2005-2008. • 412 aspergilloses hors FdR habituels (hémato/greffe…) / 2470118 (0,017%) • Pathologies associées: détresse respi (67%), IRA (41%), BPCO (37%), bactériémie/choc septique (36%). 72% / ventilation mécanique. • Durée de séjour total = 26,9j / en réanimation = 15,8 j. • Mortalité hospitalière = 45,6%. • Coût moyen par patient = 76235 $. Durée traitement = 15 jours • Analyse multivariée: • Durée de séjour: un seul facteur = Délai mise en route AF = + 1,28 j par jour de retard • Cout: VM/IRA/sévérité et retard de tt AF • + 4% du coût journalier par jour de retard Baddley et al. BMC Infect Dis 2013. 23; 13: 29.

  7. Surcoûts des candidémies chez des patients en réanimation • Estimation surcoût direct éventuel chez des patients ayant ou non une candidémie. • Patients avec sepsis grave ou choc septique entre 2004 et 2010 . • 32 candidémies /874 patients inclus. • Surcoût attribuable à candidémie • 7714€, soit +19,4% • Antifongiques, catécholamines et produits sanguins. • Ce surcoût n'était pas statistiquement significatif. Bloos et al. J CritCare 2013; 28: 2-8.

  8. Place des fongémies dans les bactériémies nosocomiales en réanimation • Etude prospective 1156 patients / 162 services / 24 pays • France 206 patients • « Vrais » patients de réa • IGS2: 50 • 76% bactériémies nosocomiales • Fongémies: • 7,8% épisodes / 7,4% ensemble • 7ème position • Variations selon pays: 0 à 12,9% (France 7,2%) • DC J28: • 40,8% si fongémie • 35,7% pour population globale (NS) Tabah et al. Int Care Med 2012;38:1930.

  9. Evolution des candidémies nosocomiales en réanimation sur 6 ans • Suivi des candidémies primitives • Réseau d’hôpitaux volontaires Allemands 2006 à 2011. • 682 réanimations / 2,2 millions séjours et 8 millions JH • 205 services participant 6 ans: résultats similaires à l’ensemble • 563/6666 (8,4%) bactériémies nosocomiales à Candida • Densité d’incidence stable/5 ans: 0,06-0,09/1000 JH Meyer E et al. Euro Surveill. 2013;18(24).

  10. Peu de diagnostics d'IFI sont rattrapés à l’autopsie • Analyse prospective autopsies / décès en réanimation sur 15 ans • Hors don d'organe et autopsie médico-légale • Concordance entre diagnostic principal, cause de la mort et diagnostics secondaires • 2857 décès et 866 autopsies • Discordance majeure (erreur diagnostique ayant un impact sur le traitement) • 63 (7,5%) cas • Discordance mineure (découverte inattendue qui n'aurait probablement pas changé le traitement • 95 (11,4%) cas • 8 aspergilloses découvertes uniquement à l'autopsie • N candidoses invasives non précisé • 12 péritonites secondaires et 2 abcès abdominaux découverts post mortem Tejerina et al. Crit Care Med 2012;40:842-6.

  11. Surprise, surprise, les antifongiques sélectionnent des résistances • CHU de Grenoble - réanimation polyvalente • Suivi conso AF/6ans et espèces/sensibilité Candida /3ans • 1061 patients . • /6 ans: ↑ caspo, ↓fluco, et stabilité ampho B et vori • ↑ caspo corrélé à ↑ CMI parapsilosis (àM3) & glabrata (àM2) • ↑ampho B corrélé à ↑ C. albicans et C. glabrata (àM3-4) • La consommation de fluconazole et les CMI vis à vis de C. albicans ont baissé mais sans corrélation significative. • Pas de traduction clinique Fournier et al. JAC 2011;66:2880-6.

  12. Quelles situations ?

  13. La prophylaxie (hors patient d’hémato) • Traiter des patients qui n’ont pas d’IFI en espérant qu’ils n’en feront pas • Utilité très difficile à démontrer si faible fréquence de l’évènement • Intérêt de cibler des sous populations de patients • Ce qu’on trouve dans la littérature • « High risksurgical patient » • Ce qu’on trouve dans les recommandations • Chirurgie abdominale récente ET (perforations gastro-intestinales récurrentes ou fuite anastomotique) Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

  14. Le documenté • Le début est facile • Aspergillus • Voriconazole • Amphotéricine B liposomale • Candidoses invasives • Candines (ESCMID 2012) • Plein de trucs selon PNN/créat/TT antérieur (SRLF/SFAR/SPILF 2004) • La suite est moins claire • Durée de traitement de l’aspergillose ???? • Modalités de désescalade, de relais PO ??? • ESCMID: relais oral possible à J10 • Pas de mention de désescalade sur ATFG Cornely et al CID 2007;44:1289-97. Herbrecht et al NEJM 2002;347:408-15. Cornely et al. CMI 2012; 18 (Suppl. 7):19-37.

  15. La vraie question, c’est le reste…… • Empirique • Basé sur la fièvre • Pré-emptif • Basé sur des critères diagnostiques • Biomarqueurs • Combinaison de critères cliniques

  16. L’entre deux: probabiliste/empirique/préemptif • Plusieurs tests/stratégies proposés • Ag/Ac • b-d-glucane • Index de colonisation • Candida score • PCR • Résultats globaux assez similaires • Valeur prédictive négative correcte • = les patients qu’il ne faut pas traiter • Valeur prédictive positive médiocre • Peu ≠ du pile ou face

  17. Essai randomisé de TT préemptif des candidoses en réanimation selon BDG • Patients avec ≥ 3 jours réa • Randomisés pour un dosage bdG 2x/sem • TT préemptif par anidulafunginesi + (seuil 60 pg/ml) • Traitement empirique au choix du praticien. • 64 inclus / 47 préemptifs et 17 empiriques • BDG + = 34 (55%) patients • Pas de différence significative pour: • Patients recevant un antifongique (53% versus 29% ; p=0,16) • Candidoses prouvées ou probables (6,4 versus 17,6% ; p=0,47) Mais faible puissance Hanson et al. PLoSOne 2012 6; 7: e42282.

  18. Bon usage des AF en réanimation • Réanimation hôpital U 450 lits • Bundle AFS avec questionnaire quotidien par pharmacien sur • Motif/dose/durée de caspofungine • Evolution clinique • possibilité de désescalade • besoin de poursuivre le traitement • possibilité d'ablation d'un dispositif invasif • 36 cas appariés 72 témoins • Baisse durée TT: 2 vs 4 j - p=0,001 • Réa med 2 vs 4 j - p=0,002 > réa chir 2,5 vs 4 j - p=0,19 • Adhésion aux recos du bundle > réa med : 79 vs 58% - p= 0,25 • 6/36 désescalade vers le fluconazole • 19 arrêt de TT dans les 3 jours. • Cout moyen TT diminué de 1013$ par patient Guarascio et al.  Int J Clin Pharm 2013;35:145-8.

  19. Peut on tirer des enseignements de la gestion des IFI en hématologie ?

  20. Que coutent les molécules pour l’empirique ? • Une dizaine d’études parfois contradictoires • AmB-L vs AmB-D: • Gain de 4203€ avec AmB-D • AmB-L vs caspo: • Gain de 2460 à 46596€-(perte96€) avec caspo • 0,25 à 0,4 QALY • AmB-L vs vori: • Gain de 930 à 18000€ avec vori Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

  21. Que coutent les molécules pour l’aspergillose ? • Vori vs AmB-D • 2 études de minimisation de coût basées sur l’étude pivot • Stratégie Vori moins couteuse (coût direct et indirect) • 6 études coût -efficacité en faveur du vori • Vori vs AmB-L • 1 étude coût efficacité aux Pays-bas en faveur vori • Vori vs caspo • 2 études de minimisation de coût • Vori moins couteux Luong et al. Mycoses 2013;56:338-49.

  22. Quelle posologie ?Plus n’est pas toujours mieux ! • Essai ambiload / IFI à moisissures • Ambisome 3 vs 10 mg/kg (600 vs 1950€/j) 3 10 Cornely et al. CID 2007;44:1289-97.

  23. Traitementpréemptif vs empirique • Etude observationnelle / 397 patients • 190 “empirique »: fièvre • 207 ”préemptif”: imagerie ou mycologie ou tests non spécifiques • Plus d’IFI prouvées/probables dans le bras préemptif • 23.7 vs 7.4% - p<0.001 • Mortalité plus élevéedans le bras préemptif • 22.5% vs 7.1% - p<0.002 Pagano et al. Haematologica 2011; 96:1363-70.

  24. Traitementpréemptif vs empirique • Essai randomisé / 403 allogreffés • Préemptif (n=196) • 1 PCR+ ou T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire • Empirique (n=207) • T° persistant 5j ou infiltrat pulmonaire Hebart et al. BMT 2009;43: 553-61.

  25. Traitementpréemptif vs empirique • Essai randomisé Français • Empirique: Basé sur la fièvre • Pré-emptif: Pneumonie, choc, sinusite, cellulite orbitaire, aspect d’IFI cutanée, abcès hépatoplenique, mucite G4, colonisation aspergillaire ou 1GM + Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51.

  26. Stratégieséquivalentesjusqu’à J15 ! Empirique Préemptif IFI en préemptif IFI en empirique Cordonnier et al. CID 2009 48:1042-51. Cordonnier et al, Clin Infect Dis, 2009; 48: 1042-1051

  27. Traitementpréemptif vs empirique • Essai randomisé • Stratégie "standard": • T° = TDM + fibroscopie • AF jusqu’aux résultats puis switch prophylaxie ou TT documenté • Stratégie « marqueurs »: • PCR temps réel et GM 2/sem. • TDM si positivité ou T° persistante • AF si TDM évocateur IFI • Pas d’AF si négativité biomarqueurs et TDM (même si T°) Morrisseyet al. LancetID 2013;13:519.

  28. Modélisation préemptif vs empirique • Cohorte virtuelle patients UK à risque d’API • Paramètres: Pas de prophylaxie – sensibilité tests diag ~: 67% - TT par vori • Coût total plus faible pour préemptif : 1900€ vs 2775€ Barnes et al. ECCMID 2013

  29. Conclusion: Les antifongiques c’est pas automatique • Une stratégie préemptive semble faire consommer moins d’AF sans effet délétère chez les patients. • Besoin de • Définition standardisée du préemptif • Mieux cadrer les indications • Populations de patients • Reévaluer systématiquement les traitements AF • Diminuer les durées de traitement • Désescalader

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