Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien & le chat

1. Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien & le chat A. BOUSQUET-MELOU

2. Définition d’une infection du tractus urinaire ou ITU • ITU se définit comme la colonisation microbienne de l’urine ou d’un segment du TU à l’exception de l’urètre distal • Doit être distinguée d’une contamination lors du prélèvement

3. Les différentes ITU • ITU basse • cystite & urétrite • ITU haute • pyélonéphrite • Prostatite • Bactériurie asymptomatique (10% des chiens) • Ne sont pas des ITU sensu stricto • Pas d’antibiothérapie • ITU associées à la pose d’une sonde vésicale

4. ITU: données épidémiologiques • Incidence: • 3% des consultations • 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes • 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie • Seconde pathologie infectieuse après les dermatites

5. Antibiothérapie:Eléments pour un choix rationnel de l’AB • Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques • Exposition adéquate du pathogène • Absence d’effets secondaires • Notamment sur le rein (aminoglycosides) • Minimisation du risque d’antibiorésistance • Pathogènes ciblesSANTE de l’animal • Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée SANTE humaine • Praticité • Coût

6. Antibiothérapie:Questions à se poser • Quel est l’agent étiologique? • Diagnostic bactériologique • Sensibilité du pathogène aux différents AB ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques • Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)? • Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ? Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques

7. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique EBU coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme

8. Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention

9. Flore résidente du tractus urinaire • Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-) • L’urine est normalement stérile • Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire en fonction des modalités de prélèvement • Présence d’une flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus) • Rôle de flore de barrière • Contamination d’échantillons urinaires

10. Agents étiologiques des ITU • Germes opportunistes / infections ascendantes • Infections monobactériennes dans 70% des cas • Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU

11. Agents étiologiques des ITU Données épidémiologiques • Gram négatif:~ 66-75% • E. coli : 36-44% • Proteus mirabilis : 9-16% • Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études) • Klebsiella : 8% • Enterobacter : 3% • Mycoplasmes • Gram positif:~ 25-33% • Streptococcus : 12-16% • Staphylococcus : 12-16 %

12. Agents étiologiques des ITU Données épidémiologiques • Gram négatif:~ 60% • E. coli : 27% • Proteus mirabilis : 20% • Pseudomonas aeruginosa : 11% • Enterobacter : 3% • Klebsiella : 4% • Pasteurella • Gram positif:~ 40% • Streptococcus : 13% • Staphylococcus : 18%

13. Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires • Urine alcaline associée au développement de : • Staphylococcus (coques) • Proteus (bacilles)

14. Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention

15. Les biophases des ITU • Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale • Biophases • Bactéries planctoniques (urines) et sessiles (urothelium) • Tissus profonds

16. Les biophases des ITU • ITU basses • Cystites & urétrites • Urines, urothelium • ITU hautes • Pyélonéphrites • Urines, urothelium • Tissus interstitiels, médullaire et corticale • Prostatites • Fluides prostatiques

17.  click Pour approfondir  Pour résumer diapo suivante Muqueuse urinaire & biophase des ITUs

18. Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms.

19. Conséquence de l’internalisation de certains E coli : Formation d’un réservoir à l’origine des rechutes • Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse • Persistance de l’infection même en présence d’urine rendue stérile par l’antibiothérapie • Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD)

20. Les concentrations pertinentes • Biophase niveau urine et urothelium superficiel • Concentrations urinaires • Biophase extracellulaire au niveau des tissus • Concentrations sanguines • Localisations intracellulaires • E. coli internalisées, quiescentes • ITU persistantes, récidivantes • Antibiotiques à pénétration intracellulaire

21. Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de l’antibiogramme pour E coli

22. Les concentrations pertinentes Activité des antibiotiques dans les urines • Seules les fractions non-ionisées peuvent agir • La fraction NI est fonction du pH des urines • Activité diminuée par un pH acide • Aminoglycosides, quinolones • Activité diminuée par un pH alcalin • Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne • Activité non influencée par le pH • Céfalexine, TMP

23. Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention

24. Antibiotiques de première intention CYSTITES *sauf si beta-lactamases *sauf si Proteus

25. Risques liés aux céphalosporines Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE

26. Antibiotiques de première intention Beta-lactamines • Pharmacocinétique • Peu lipophiles et acides faibles • Ampi/amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin • Volumes de distribution faibles • pas de conc. thérapeutiques dans les fluides prostatiques • Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine) • Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive

27. Antibiotiques de première intention Triméthoprime-sulfamide • Pharmacocinétique • Base et acides faibles, larges volumes de distribution • Pénètrent la prostate • Sulfamides inactifs en présence de pus

28. Antibiotiques de première intention Nitrofurantoïne • Activation donnant des composés intermédiaires responsables de l’activité • Pharmacocinétique • Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h) • pas d’effet systémique : non utilisable si atteinte tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë) • Activité diminuée par un pH urinaire alcalin

29. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique EBU coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme

30. Antibiothérapie semi-dirigée • Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué • En attendant les résultats de l’uroculture • Examen cytobactériologique des urines : bâtonnet ou cocci • pH urinaire • Permet une première sélection

31. Méthodes de collection des urines • Cystocentèse: méthode de choix • cathétérisation • 26% de positivité sur sujets normaux • Miction spontanée (au milieu) • Compression vésicale • 85% de positivité chez sujets normaux

32. Méthodes de collection des urines • Réfrigération dans les 15 minutes • Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées

33. Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement

34. Coloration de Gram Exemple Coque – Gram-positif Exemple Bacille – Gram-négatif

35. Antibiothérapie semi-dirigée

36. Gram positif • Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques • La plupart des souches de Gram+ sont sensibles (peu de résistances) • Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie)

37. Gram positif CYSTITES

38. Gram négatif • Probabilité de succès plus incertaine car: • Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E. coli, Klebsiella, Enterobacter • Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas, Mycoplasmes • Intérêt à l’identification du pathogène

39. Gram négatif Pathogènes minoritaires

40. Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée CYSTITES • Amoxicilline-acide clavulanique ou Triméthoprime-sulfamide • Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas • Fluoroquinolones • Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma PYELONEPHRITES • Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones • Céphalosporines • Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE • Aminoglycosides • En recours, la toxicité rénale peut être contrôlée

41. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme

42. Antibiothérapie dirigée • La nature du pathogène est connue • Sa sensibilité est connue • Antibiogramme • CMI

43. Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolones • Pharmacocinétique • Molécules amphotères et liposolubles • Volumes de distribution larges • Bonne pénétration prostate et abcès • Activité diminuée par un pH urinaire acide

44. Pseudomonas aeruginosa Gentamicine – Aminoglycosides • Pharmacocinétique • Molécules très polaires • Activité diminuée par un pH urinaire acide • Faible volume de distribution • Pas de pénétration dans prostate • Pas de voie orale • Problématique de la toxicité rénale

45. Valeur prédictive de l’antibiogramme pour les ITUs

46. Valeur prédictive de l’antibiogramme • Les valeurs critiques correspondent à des concentrations plasmatiques et non urinaires • Si résultat est Sensible : pas de difficulté • Si résultat est Résistant : • Quelles sont les concentrations pertinentes ? • Urinaires : Antibiogramme peu prédictif ex.: Cystites • Plasmatiques : Antibiogramme prédictif ex.: Pyelonephrites • Notion de classe intermédiaire pour l’antibiogramme • prend en compte les situation ou les concentrations dans la biophase sont supérieures à celles du plasma

48. Concentrations urinaires & efficacité de la Tétracycline et de la Céfalexine • La Tétracycline peut être efficace sur un Pseudomonas déclaré résistant • La Céfalexine peut être efficace sur une klebsiella déclarée résistante

49. Valeur prédictive de l’antibiogramme • Essai clinique (Eudy; ww Correlation between sensitivity testing and therapeutic response in urinary tract in urinary tract infection. Urology 1973 2:519-522) • 545 patients

50. Valeur prédictive de l’antibiogramme • Antibiothérapie empirique chez 156 patients • Guérison clinique • 89% si E coli est sensible à l’AB utilisé • 61% si E coli résistant à au moins un des AB utilisés en empirique • Différence significative • Noskin et al., Clin Drug Invest, 2001:13-30