La Grippe : Epidémiologie et systèmes de surveillance

1. La Grippe :Epidémiologie et systèmes de surveillance M. Bouscambert Centre National de Référence pour la Grippe (France Sud), Lyon

2. Structure des virus grippaux ME Glycoprotéines de surface: Neuraminidase NA Hémagglutinine HA Génome: segmenté ARN simple brin – PB2 PB1 PA HA NP NA M NS IF FLU A 80 à 120 nm

3. Multiplicité des virus grippaux humains :les types et les sous-types les types et les sous-types Type B Type C Type A Virus pandémique HxNy H5N1 – H9N2 – H7N7 H1N1 H2N2 H3N2

4. La grippe: une infection contagieuse Contamination: • Nez • Bouche • Œil Propagation: • gouttelettes de salive • Particules en suspension dans l’air (toux; éternuements)

5. Turbinate “Baffles” Oesophagus Trachea Bronchi Bronchioles Transmission virale • Transmission par aérosols respiratoires inhalés • Transmission indirecte plus rare (manu-portage) • Facilité par les contacts étroits et le confinement • Dose infectieuse très basse: 100 à 300 virus. • Le patient est infectieux 1-2 jours avant et 5-7 jours après l’apparition des symptômes. Air flow Mucociliary clearance Lymph nodes “glands”

6. La réponse immunitaire à l’infection virale • Réponse Humorale (la mieux connue) • Anticorps neutralisants • Autres anticorps • Réponse Cellulaire • CTL (perforine, Fas ligant, IFN gamma) • Réponse au niveau des muqueuses (IgA) • Mais…

7. Variations antigéniques: Immunité déjouée Deux possibilités : Glissement antigénique: accumulations de mutations ponctuelles Cassure antigénique: changement de sous-type d’HA ou de NA

8. Nous redoutons une modification (saut) antigénique majeure responsable d’une pandémieaux terribles conséquences

9. Les pandémiesdu XX ème siècle • 1889 - 1890 forme neurologique A/H2N2 • 1900 - 1901 A/H3N8 • 1918 - 1919 «grippe espagnole» A/H1N1 • 1957 - 1958 «grippe asiatique» A/H2N2 • 1968 - 1970 «grippe de Hong Kong», A/H3N2 • 1977 - 1978 «grippe russe», A/H1N1

10. Transmissions Inter-espèces des virus grippaux de type A

11. A H1N1 Emergence de la souche pandémique A H1N1 / 1918 par transmission directe Modification de l’HA: Bascule du RBS a 2-3 vers a 2-6

12. A(H1N1) Virus PB1 HA PB1 HA NA A(H2N2) Virus Grippe asiatique (1957) Emergence des sous-types de virus A(H2N2) & A(H3N2) par réassortiment A(H3N2) Virus Grippe de Hong Kong (1968) (Kawaoka et al. 1989)

13. En dehors de ces épisodes exceptionnels, presque chaque hiver, le virus échappe par un mécanisme de dérive (glissement) antigénique

14. Dérives antigéniques: apparition de mutations ponctuelles • Les erreurs de la ARN polymérase virale non corrigées • « fitness » des nouveaux variants • Virulence • La sélection des variants échappant au système immunitaire (aux anticorps neutralisants!) • Concerne principalement les virus de type A > B > C

15. ARBRES PHYLOGENETIQUES THEORIQUES • Les modèles d’évolution diffèrent selon qu ’on analyse les virus • A • B • C D’après Yamashita et al.Virology, 1988 ; 163 : 112-122

16. L ’HEMAGGLUTININE : support essentiel de la dérive antigénique • 16 sous-types chez influenza A (3 pour l ’homme) • Cible préférentielle des anticorps neutralisants • Support de la variabilité antigénique • Elément clef de l ’infection virale • Permet l’infection des cellules • peptide de fusion • liaison aux acides sialiques

17. D’après whiley et al. Nature, 1981 ; 289 : 373-378 ACIDES AMINES/ VARIATION ANTIGENIQUE HA SITES ANTIGENIQUES MAJEURS D’après Smith et al. J Exp Med, 1991 ; 173 : 953-959

18. LA NEURAMINIDASE • 9 sous-types décrits chez Influenza A (2 pour l ’homme) • Deuxième cible des anticorps neutralisants • Second support de la variabilité antigénique • L’autre élément majeur de la réponse immunitaire • Permet la libération des particules virales néo-synthétisées

19. STRUCTURE DE LA NEURAMINIDASE ACIDES AMINES/VARIATION ANTIGENIQUE NA D’après Bossart-Whitaker et al. J Mol Biol, 1993 ; 232 : 1069-1083 D’après Fields Virology edition 1996

20. SURVEILLANCE : LES ACTEURS ET LES OBJECTIFS

21. Epidémies annuelles de grippe • Chaque année, il y a une épidémie • Les épidémies ont des profils différents • Les épidémies sont dues à des virus différents (glissement antigénique) • L’épidémie est essentiellement un phénomène communautaire • Certains patients sont hospitalisés

22. Pourquoi surveiller la grippe ? • La grippe: une préoccupation de santé publique • Maladie fréquente à fort potentiel épidémique • Morbidité importante (mortalité non négligeable) Intérêt de la surveillance • Limiter le retentissement d’une épidémie sur le système de soin • Connaissance des souches grippales en circulation: • Composition vaccinale • Détection de l’émergence d’un virus à potentiel pandémique • Information épidémiologique régionalisée permet aux soignants: • Aide au diagnostic • Bonne usage des antiviraux et des antibiotiques

23. Objectifs de la surveillance de la grippe :du niveau national au niveau international • Recueil des virus (au niveau communautaire et hospitalier) • Identification et caractérisation des souches par les CNR • Rétro-information au niveau national et international • Information des Centres Mondiaux de Référence avec envoi des variants « intéressants » • Synthèse de la surveillance et choix des souches vaccinales par l’OMS • Surveillance des autres infections respiratoires virales (VRS) et alerte (SRAS)

24. Niveau National

25. Groupe Régionauxd’Observation de la GrippeCentralisation des données communautaires 571 Généralistes 75 Pédiatres 948 médecins urgences 24 médecins d’entreprise 41 pharmaciens Données virologiques Données cliniques Coordinations régionales 7 Laboratoires de virologie Tests Rapides de Surveillance Coordination nationale Coordination nationale (Open Rome) CNR

26. Présentation générale DocumentsLiensContacts Situation en FranceSituation en Europe-EUROGROG-EISSSituation dans le mondeDonnées historiques en FranceActualités Diffusion de l’information Situation en France La journée nationale des GROG Abonnez-vous à la liste de diffusion • Données cliniques: • IRA: nb d’inf R Aigües • Niveau d’activité: nb de patients IRA • Médico-économiques: nb de cas confirmés, ITT • Données virologiques: • Prélèvements pour labo • Test rapide de surveillance • Un bulletin hebdomadaire • Un texte de synthèse www.grog.org

27. Données IRA et Détection des virus grippe A et B

28. Utilisation des marqueurs type TRS

29. Données comparatives avec les années précédentes

30. Objectifs de l’alerte • Identifier et caractériser rapidement les premiers cas de grippe confirmée • Identifier le début de l’épidémie • Identifier les variants de début de saison • A chaque étape, informer • La DGS et l’InVS • L’OMS • EISS et le réseau des CNR

31. Objectif de la caractérisation des souches au cours de la surveillance • Caractériser (HA et NA) les virus isolés par rapport aux variants connus (prototypes vaccinaux) • Alerter rapidement de la circulation d’un variant qui ne sera pas neutralisé par les anticorps induits par les vaccins • Envoyer les variants intéressants aux Centres Mondiaux • Informer • La DGS et l’InVS • Le réseau européen EISS • Les autres CNR non-européens (CDC) • L’OMS et les centres mondiaux de référence

32. Au niveau Européen

33. Le Réseau EISS (European Influenza Surveillance Scheme)www.eiss.org • Réseau Européen de surveillance de la grippe • Objectifs • Harmonisation des méthodes de surveillance • Harmonisation des techniques • Rétro-information groupée • Information des données épidémiologiques pour l’OMS

34. La surveillance au niveau européen Eurogrog EISS

35. Au niveau International (les WIC et l’OMS)

36. Les liens avec les World Influenza Centers • Plus de 150 CNR répartis sur le Globe • 4 WIC centralisent les informations collectées à un niveau régional : • Londres (Europe) • Atlanta (Amériques) • Melbourne (Hémisphère sud/pacifique) • Tokyo (Asie) • Choix des souches vaccinales deux fois par an

37. Et en cas d’émergence d’un virus pouvant provoquer une pandémie Rôle dans l’alerte Rôle dans la surveillance

38. Rôle des CNR dans l’alerte pandémique • Participation à la mise en place du plan pandémique : • Au niveau National • Au niveau International • Mise au point des techniques diagnostiques • Caractérisation rapide des virus et alerte • Informations vers le Ministère de la Santé et vers l’OMS • Quand la pandémie est installée : surveillance « simple »

39. Doit-on craindre une nouvelle pandémie ?

40. A H1N1, A H3N2 A H1N1, A H3N2 A H5N1 A H5N1 A H5N1 Hypothèses sur la genèse du prochain virus pandémique : le cas H5N1 2 - Transmission directe 1 - Réassortiment génétique

41. Grippe aviaire: des alertes successives…

42. Epizootie A H5N1 • Propagation des oiseaux sauvages aux oiseaux domestiques • Touche les 3 continents • Nombres de foyers: • 2003 367 • 2004 2285 • 2005 537 • FAO – déc 2005 Source – INVS

43. Épizootie : Situation actuelle • Grippe aviaire A H5N1 touche les 3 continents • Circulation inter-espèce chez l’oiseau sauvage puis chez l’oiseau domestique • Le virus est détecté chez des mammifères • Porcs • Tigres, Léopards (Thaïlande/ Déc. 2003) • Chats, Furet, Souris … • Différents lignages aviaires co-circulent mais aucun n’est adapté à l’homme • Virus hautement pathogène (site de clivage polybasique) maladie systémique

44. Grippe Aviaire chez l’Homme Source – WHO Source – INVS

45. Épidémie Humaine • Infection chez l’Homme: • Fév. 2003 : 2 cas Hong Kong – 1 décès • 6 septembre 2006: 241 cas- 141 décès • (population ++ et 2000 à 6000 DC H3N2/an en France) 2006: Virus antigéniquement différents de la souche de 1997

46. Évolution des souches asiatiques : constitution du génotype Z Listes de oiseaux impliqués : - Canard - Oie - Héron - Sarcelle - Poulet - Dinde etc… Origine : -A/Goose/Guangdong/1/96 2002:Génotype Z 2005: Génotype G Li. Nature,209-213, 2004

47. Phylogénie de l’Hémagglutinine des souches A H5N1 isolées chez l’oiseau et l’homme WHO. Emerg Infect Dis. 2005(10)1515-21 Clade 1: oiseaux et hommes Clade 2: oiseaux, souches isolées en Indonésie en 2006 Le candidat vaccin A H5N1/VN/1194(1203)/2004 est dépassé (Clade 1) Nouveau vaccin proposé A H5N1/Indonésie/2006 (Clade 2)

48. Grippe aviaire chez l’homme:Situation actuelle • 10 pays touchés, 241 cas/141 DC • Infection sévère: létalité 68% en 2-14 jours • Pas de transmission interhumaine : clusters familiaux mais pas de transmission communautaire secondaire • Enfants et Adultes jeunes (1,5 – 30 ans)

49. Deux questions restent toutefois posées : QUAND ? QUEL IMPACT ?