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REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX

REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX. C.L. BENHAMOU CHR Orléans Unité Inserm U 658. Vitamine D : origine. Essentiellement l’épiderme (1) : Donc dépendant de Climat, écrans, pigmentation, habillement Vieillissement : diminution du 7-déhydrocholestérol cutané

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REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX

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  1. REGULATION DU REMODELAGE ET DU METABOLISME OSSEUX C.L. BENHAMOU CHR Orléans Unité Inserm U 658

  2. Vitamine D : origine • Essentiellement l’épiderme (1) : • Donc dépendant de • Climat, écrans, pigmentation, habillement • Vieillissement: diminution du 7-déhydrocholestérol • cutané • Donc indirectement : • activités extérieures et état de santé • Accessoirement l’alimentation (2) • Poissons gras et œufs • < 100 UI/j • 1. MacLaughlin J, Holick MF. J CIin Invest 1985;76(4):1536-8 • 2.AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.

  3. Vitamine D : métabolisme 25(OH)D=25-hydroxyvitamine D; 1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitamine D Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24–S29.

  4. Vitamine D : effets osseux Physiologie • Le métabolite actif est le 1-25(OH)2D3 • La régulation se fait par la PTH • Le meilleur reflet du statut vitaminique est le 25(OH)D3 • (seul dosé en pratique : nmol/L = ng/mL x 2,5) • Cycle annuel : en hiver • diminution de 25OHD3, augmentation de PTH (1) • augmentation de fréquence des fractures de l’ESF(2) 1. Krall EA et al. N Engl J Med 1989; 321(26):1777-83. 2. Lan 1995

  5. Vitamine D : effets osseux Variations saisonnières de la vitamine D et de la PTH Massachusettsn = 333 femmesAge : 58  6 ans Krall EA. N Engl J Med 1989; 321(26):1777-83.

  6. Vitamine D : effets osseux Régulation de l’homéostasie calcique * p < 0,002 ; ** p < 0,001; D = 25(OH)D Heaney RP et al. J Am Coll Nutr 2003;22:142-46.

  7. Vitamine D : effets osseux Effet sur la DMO • Association positive faible dans les études transversales (1) • L’administration de vitamine D diminue la perte osseuse (1) • Le bénéfice disparaît à l’arrêt du traitement (2) • Ces résultats expliquent mal l’effet anti-fracturaire 1. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav J, Dawson-Hughes B. Am J Med 2004; 116: 634-639. 2. Dawson-Hughes B, Harris SS, Kral EA, Dallal GE. Am J Clin Nutr 2000; 72: 745-50.

  8. Vitamine D : effets osseux Effet anti-fracturaire • Méta-analyse (Cochrane Library 2005) • Vitamine D versus placebo • 8 études, 18 903 patientes • injections ou doses orales  800 UI/j • Nouvelle fracture: RR = 0,99 IC95%(0,91-1,09) • Vitamine D + calcium versus calcium • 5 études • Nouvelle fracture de la hanche : RR = 0,81 IC95%(0,60-1,10) • Nouvelles fractures vertébrales : RR = 0,14 IC95%(0,01-2,77) • Vitamine D + calcium versus placebo • 7 études, 10 376 patientes • 700 à 800 UI + 1 000 mg de calcium • Nouvelle fracture de la hanche : RR = 0,81 IC95%(0,68-0,96) • Nouvelles fractures non vertébrales : RR = 0,87 IC95%(0,78-0,97) Cochrane Library 2005

  9. Vitamine D : effets osseux Dose et risque de fracture Méta-analyse Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264.

  10. Vitamine D : effets osseux Dose et risque de fracture • Diminution du risque (dose 700-800 UI/j) • 26 % pour fractures ESF • 23 % pour fractures non-vertébrales • Fonction de la valeur sérique initiale • (institution, latitude, alimentation fortifiée...) • Sans effet cumulé (effet précoce : extra-osseux ?) Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264.

  11. Vitamine D : effets osseux Insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pourprévenir les fractures Objectif (1) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur une période de 3 ans en prévention secondaire d’une fracture chez 5 292 patients qui ont eu une fracture suite à un traumatisme mineur au cours des 10 dernières années Objectif (2) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur la prévention de fractures parmi 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365:1621-28. 2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003.

  12. Vitamine D : effets osseux Insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pourprévenir les fractures • Augmentation de DMO : x1,06 (p<0.01) • OR de fracture de hanche 0,88 (0,72 – 1,08) • OR de fracture vertébrale 0,90 (0,74 – 1,10) • Etude en per protocole OR de fracture de hanche 0,71 (0,52 – 0,97) NEJM, fevrier 2006 Jackson RD et al NEJM Feb 2006, 354, 669

  13. Insuffisance en vitamine D Diminution de l’efficacité des bisphosphonates ¤ ¤ ** * Concentration sérique de 25(OH)D3 < 40 nmol/L ; ** p < 0,05 ; ¤ p < 0,01 Koster JC et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:145-47.

  14. Vitamine D : effets osseux Effet dans la réponse aux bisphosphonates • Etude observationnelle de 2 ans (CANDOO) • n = 449 ; 74,6  5,6 ans • 159 non-répondeurs (25(OH)D3 31 ng/mL) • Vitamine D 1 000 UI/j • 290 répondeurs (25(OH)D3 33 ng/mL) • Pas de vitamine D Heckman GA, et al. BMC Musculoskelet Disord 2002; 3:6.

  15. Vitamine D : effets extra-osseux sur l’appareil locomoteur • Vitamine D et muscle • Vitamine D et risque de chute

  16. Vitamine D et muscle (1-3) Effet sur la cellule musculaire 1,25 (OH)2D3 EFFET NON GENOMIQUE EFFET GENOMIQUE VDR VDR • Activation de la protéine Kinase C • Disponibilité du calcium cytosolique • Fibres de type II • Protéines de contraction ? 1. Costa EM, Blau HM, Feldman D. Endocrinology 1986; 119(5): 2214-20. 2. Kato S, Takeyama K, Kitanaka S, Murayama A, Sekine K, Yoshizawa T. J Steroid Biochem Mol Biol 1999; 69(1-6): 247-51. 3. Selles J, Boland R. Mol Cell Endominol 1991; 77(1-3): 67-73.

  17. Vitamine D et muscle Récepteurs musculaires à la vitamine D et vieillissement Bischoff-Ferrari HA et al. J Bone Miner Research 2004; 19(2):265.

  18. Vitamine D et muscle Fonction musculaire • • 4 100 patients adultes ambulatoires inclus dans l’étude NHANES III • • Âgés de 60 à 90 ans • • Test de vitesse de marche • Critère de jugement : temps nécessaire pour parcourir à pied une distance de 2,50 m NHANES : national health and nutrition education survey Bischoff-Ferrari HA et al. Am J Clin Nutr 2004;80: 752-58.

  19. Vitamine D et muscle Fonction musculaire Amélioration du fonctionnement musculaire des extrémités Bischoff-Ferrari et al. Am J Clin Nutr 2004;80(3):752-8

  20. Vitamine D et muscle Sarcopénie Etude prospective - 3 ans (Population générale) Visser M, Deeg DJH, Lips P. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5766-5772.

  21. Vitamine D et muscle Fonction musculaire • n = 139 sujets •  65 ans • Chuteurs • 25 OHD3 12 µg/L • 1 injection 600 000 UI versus placebo • Amélioration de la fonction musculaire • Pas d’effet sur la force musculaire et le nombre de chutes Dhesi JK et al. Age and Ageing 2004; 33(6): 589-95

  22. Vitamine D et muscle • Données contradictoires • Pas de lien entre 25OHD3 et force musculaire • Essais d’intervention négatifs • Mais : patients sévères, dose, taux sanguins atteints • Effet préventif plus que curatif Verrault R, Semba RD, Volpato S, Ferrucci L, Fried LP, Guralnik JM. J Am Geriat Soc 2002; 50(5): 912-7

  23. Vitamine D et risque de chute Diminution du risque de chute • Essai contrôlé randomisé en double-aveugle • Vitamine D (800 UI/j) + calcium (1 200 mg/j) • Calcium seul (1 200 mg/j) • 122 femmes hospitalisées en long séjour (63 à 99 ans) suivies pendant 12 semaines • Concentration sérique moyenne à l’inclusion de 25(OH)D : 12 ng/mL Bischoff HA et al. J Bone Miner Res 2003;18:343-51.

  24. Vitamine D et risque de chute Effet de la dose • 5 études positives (1 237 patients, 81 % femmes) • 400 UI/j et calcium 800 - 1 000 mg/j • 800 UI/j et calcium 1 200 mg • 1α, ou calcitriol, sans calcium • Diminution du risque de chute : 22 % Bischoff-Ferrari HA. J Bone Miner Research 2005

  25. Vitamine D et risque de chute Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004; 291: 1999-2006.

  26. Vitamine D et risque de chute Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004; 291: 1999-2006.

  27. Vitamine D : valeurs seuil Définition du seuil d’hypovitaminose D • Valeur pour laquelle il existe une hyperparathyroïdie secondaire : 12 nmol/L (5 ng/mL) • mais définition de la valeur normale de PTH : 65 ou 46 ng/L ? • Valeur pour laquelle il existe une réaction parathyroïdienne • Valeur pour laquelle il existe un effet clinique • (osseux ou musculaire) Souberbielle JC et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(7): 3086-3090

  28. Vitamine D : valeurs seuils Taux inadéquats : supplémentation nécessaire Facteur de conversion : nmol/L = 2,5 x ng/mL 1. McKenna. The American Journal of Medicine 1992 ; 93: 69-77. 2. Cormier. AFLAR. PNNS, http://www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/nutrition/actions42_pa.pdf 3. Hollis BW. J Nutr 2005; 135: 317-22.

  29. Vitamine D : valeurs seuils Impact sur la sécrétion de PTH Femmes ménopausées ostéoporotiques (n = 1 285) PTH = parathormone Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA. Etude transversale observationnelle menée sur 1 285 femmes ostéoporotiques vivant à domicile dans 18 pays pour évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D.

  30. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie France : 43-51° Nord Van der Wielen et al. Lancet 1995;346(8969):207-10

  31. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie Une insuffisance largement répandue Patients hospitalisés pour fracture non traumatique Insuffisance en vitamine D (≤ 30 ng/mL) 97% Simonelli C et al. Curr Med Res Opin 2005; 21:1069-74. Etude monocentrique ayant inclus 78 patients âgés de 50 ans et plus qui avaient été hospitalisés pour fractures non traumatiques pour évaluer la prévalence de l’insuffisance de vitamine D (estimée par la concentration sérique de 25(OH)D).

  32. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie • Nouvelles données internationales • Etude épidémiologique transversale • Objectif : évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D3 • 55 centres répartis sur 18 pays de latitudes différentes • Europe du nord, du sud et centrale • Amérique latine et du sud, Moyen-Orient et Pacifique • 2 phases d'inclusions : • Mai à octobre 2004 • Octobre 2004 à mars 2005 • Phase 1 : 1 285 femmes ménopausées ostéoporotiques • autonomes de plus de 55 ans • • 50 % ont une prescription de vitamine D • • 63 % ont un traitement anti-ostéoporotique Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA. Etude observationnelle, transversale, menée sur 1 285 patientes ostéoporotiques vivant à domicile dans 18 pays, pour évaluer la distribution de la concentration sérique de 25(OH)D. Résultats intermédiaires.

  33. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie Prévalence dans le monde Insuffisance en vitamine D : 25(OH)D3 < 30 ng/mL Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.

  34. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie Prévalence en Europe • • 501 femmes étudiées dont 99 femmes en France • Large plage de latitudes • de l’Espagne (38° Nord) • à la Suède (64° Nord) • • Insuffisance en vitamine D :52 % Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.

  35. Insuffisance en vitamine D : épidémiologie Prévalence en Europe France : 59 % des femmes ostéoporotiques Lim SK et al. Poster présenté à ISCD, Fev 16-19, 2005, Nouvelle Orléans, USA.

  36. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie Données Su.Vi.Max • Projet Su.Vi.Max • • Etude épidémiologique interventionnelle française • • 15 000 volontaires suivis pendant 8 ans • • Objectifs : évaluer les effets de la supplémentation en • vitamines, minéraux et antioxydants sur : • • les mortalités globale et cardiovasculaire • • les cancers • • la cataracte • • les infections Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43.

  37. Insuffisance en vitamine D :épidémiologie Données Su.Vi.Max Statut vitaminique Ddans Su.Vi.Max • 1 579 sujets extraits de la cohorte Su.Vi.Max • 51 % de femmes • 20 villes réparties sur 9 régions • Age moyen (femmes) : 47 ans (35 à 60 ans) 78 %des femmes en insuffisance de vitamine D(< 31 ng/L) Chapuy MC et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;7:439-43. Estimation du statut vitaminique D dans la population générale entre novembre 1994 et mai 1995 dans 20 villes françaises réparties sur 9 régions (latitudes entre 43° N à 51° N). La cohorte comprenait 1579 sujets dont 51 % de femmes (35 à 60 ans) et 49 % d'hommes (45 à 60 ans).

  38. La vitamine D • Les effets de la vitamine D • L’insuffisance en vitamine D • Epidémiologie • Causes • La supplémentation en pratique

  39. Insuffisance en vitamine D • Une double insuffisance : • • Insuffisance de production endogène • • Diminution de la capacité de la peau à synthétiser de la vitamine D (1) • • Utilisation d’écrans solaires (2) • • Diminution de l’exposition au soleil avec l’âge (1) • •Insuffisance d’apports exogènes alimentaires (1,3) 1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001. 2. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press, 1997. 3. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique. Argumentaire court. Actualisation octobre 2004.

  40. Diminution du précurseur dans l’épiderme (r = - 0,89) (1) • Production cutanée : • 2,3 fois moins • que chez l’adulte jeune (2) Vitamine D : diminution de la production endogène avec l’âge n = 28 1. MacLaughlin J et al. Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J Clin Invest 1985; 76(4): 1536-38. 2. Holick MF et al. Age, vitamin D, and solar ultraviolet. Lancet 1989; 2(8671): 1104-5.

  41. Vitamine D :principales sources alimentaires Très peu d’aliments contiennent de la vitamine D en quantité significative Ration quotidienne Ration hebdomadaire nécessaire pour couvrir nécessaire pour couvrir les besoins (1,2) les besoins (1,2) Huile de foie de morue 1,5 cuillère à café 10,5 cuillères à café Girolles 12 portions de 60 g 84 portions de 60 g Harengs au vinaigre 2 portions de 60 g 14 portions de 60 g Sardines à l’huile 20 sardines 140 sardines Œuf dur 22 œufs moyens 154 œufs moyens Foie de veau 50 tranches de 100 g 350 tranches de 100 g Beurre 5 plaquettes de 250 g 35 plaquettes de 250 g 1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001. 2. INRA. Répertoire général des aliments. Table de composition. 2e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 1995.

  42. Vitamine D :apports nutritionnels conseillés Apports recommandés : • Etats-Unis (1) L’Institute of Medicine a défini les apports optimaux en fonction de l’âge : • Adultes de moins de 50 ans 200 UI • Adultes entre 51 et 70 ans 400 UI • Adultes de plus de 70 ans 600 UI • Europe (2) Le comité scientifique sur l’alimentation (SCF) de la Commission Européenne recommande les apports suivants : • Personnes âgées de plus de 65 ans 400 UI/j • France (3) L’agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA) recommande : • Femmes de 20 à 65 ans 200 UI/j • Femmes de plus de 65 ans 400 à 600 UI/j 1. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: Institute of Medicine, National Academy Press ; 1997. 2. Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Vitamin D. Bruxelles: European Commission ; 2002. 3. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001.

  43. La supplémentation en pratique :surdosage • Pas de toxicité pour un traitement au long cours de vitamine D < 10 000 UI/j • Pas d’hypercalcémie ni d’hypercalciurie pour des doses de vitamine D de 4 000 UI/j Dossier d’AMM FOSAVANCE

  44. La supplémentation en pratique Calcium et vitamine D 1. IMS Disease Analyser octobre 2005. 2. IMS Disease Analyser CMA avril 2005.

  45. La supplémentation en pratique Calcium et vitamine D • Une observance médiocre en raison d’effets indésirables digestifs (1,2) : •constipation • flatulences • nausées 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28. Essai randomisé en plan factoriel ayant inclus 5 292 personnes âgées de plus de 70 ans (85 % de femmes), valides avant leur fracture non traumatique. Les patiente ont reçu soit du calcium (1 000 mg/j), soit de la vitamine D (800 UI/j), soit l’association des 2, soit du placebo. Analyse en ITT. Critère principal : récidive de fracture atraumatique. 2. Vidal 2005.

  46. La supplémentation en pratique Le calcium •Apports Nutritionnels Conseillés (AFSSA) (1) : 1 200 mg/j à partir de 55 ans •Recommandation de l’Afssaps (2) : « Les apports recommandés doivent toujours être assurés lors de l’administration des traitements de l’ostéoporose • au mieux par l’alimentation • à défaut par un apport médicamenteux » 1. AFSSA. Les apports nutritionnels conseillés pour la population française. 3e édition. Paris : Editions TEC & DOC ; 2001. 2. AFSSAPS. Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique. Argumentaire court. Actualisation octobre 2004.

  47. La supplémentation en pratique Le calcium Des apports facilement assurés par l’alimentation Surtout : • Produits laitiers = principales sources de calcium • Eaux minérales riches en calcium • Peuvent couvrir jusqu’à 80 % des besoins quotidiens (Hépar®, Contrex®, Quézac®) Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en calcium du régime alimentaire par autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal osteoartic 1991; 58(2):99-103.

  48. La supplémentation en pratique : Le calcium Comment estimer les apports ? Autoquestionnaire de P. Fardellone Fardellone P et al. Evaluation de la teneur en calcium du régime alimentaire par autoquestionnaire fréquentiel. Rev Rhum Mal Osteoartic 1991;58(2):99-103.

  49. Apports en calcium de quelques eaux minérales (mg/L) Eaux plates Eaux gazeuses La supplémentation en pratique Eaux minérales et calcium Nestlé Waters. Les eaux en bouteille; 2004.

  50. Insuffisance en vitamine D :conséquences (1-6) PTH = parathormone DMO = densité minérale osseuse 1. Parfitt AM et al. Am J Clin Nutr 1982;36:1014-31. 2. Allain TJ, Dhesi J. Gerontology 2003;49:273-78. 3. Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24-29. 4. DeLuca HF. Metabolism 1990;39(suppl 1):3-9. 5. Pfeifer M et al Trends Endocrinol Metab 1999;10:417-20. 6. Lips P. In: Draper HH, ed. Advances in Nutritional Research. New York, Plenum Press, 1994:151-165.

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