Cauzalitatea in medicina

1. Cauzalitatea in medicina

2. Teoria cauzalitatii in epidemiologie Filozofia cauzalitatii: Testarea ipotezelor cauzale

3. Filozofia cauzalitatii • Sec XVI- Francis Bacon- metodainductiei (observatii, experiente in procesul de studiu al cauzalitatii) • Sec. XVIII David Hume – contesta - observatiaempirica nu reprezinta o fundamentarestiintifica a legilornaturii • Sec. XX Karl Popper- teorianegatiei-legilenaturiitrebuie testate nu prinacumulare de observatiiempiriceciprin design experimental de negare a ipotezeistiintificeemise. • Thomas Khan – teoriaadevaruluirelativ, cercetareastiintificaesteefectuata cu scopulobtinerii de informatiisuplimentareparadigmelorexistente.

4. Thomas Khan – teoria adevarului relativ • Paradigmele sunt constructii stiintifice (teorii stiintifice) dominante care se mentin pana la aparitia altora. • Fizica: paradigma newtoniana - teoria relativitatii • Biologie: darwinismul- teoria creationista • In medicina: • Teoria microbiana “Germ theory”- cauzalitatea in bolile infectioase • Paradigma multicauzala “black box” - cauzalitatea din bolile neinfectioase • Paradigma genomica – • Eco-epidemiologia – influenta sociala si de mediu fizic • Reconciliere intre paradigma genomica si eco-epidemiologia

5. 1843- Oliver Holmes- Harvard Medical School- “boala numita febra puerperala este contagioasa si se transmite de la pacient la pacient de catre nurse si obstetricieni” • Prof. Meigs – Obstetrics Jefferson Medical College- “Prefer sa atribui febra puerperala accidentului sau Providentei asupra carora imi pot forma o conceptie, decat contagiozitatii asupra careia nu am idei clare, cel putin nu in aceasta boala”

6. Filozofia cauzalitatii in epidemiologie • Natura cauzelor in epidemiologie • Definitii • Cauza este ceva care determina un efect (Webster Dictionary) • Evenimentul precedent, conditia sau caracteristica necesara aparitiei bolii la momentul in care survine considerand ca alte conditii sunt fixe • Conditia precedenta aparitiei bolii si fara interventia ei boala nu ar apare sau ar putea aparea la un alt moment mai indepartat

7. Naturacauzelor in epidemiologiex determinape Y Cauza necesara - absenta bolii in absenta acesteia Cauza suficienta - declanseaza boala inevitabil ??? cel mai frecvent model

8. Factori de risc – factoricauzali • Direct asociati efectului • Proximali • Expuneri nete, agenti infectiosi • Indirect asociati efectului • Indepartati • Genetici, de mediu, comportamentali

9. Factori implicati in cauzalitate • Factori predispozanţi - pregătesc, sensibilizează sau creează o stare în care organismul tinde să reacţioneze specific. • Ex.: sex, vârsta, comorbiditatea, boli antecedente. • Factori favorizanţi (permisivi)- Facilitează manifestarea bolii sau invalidităţii sau dimpotrivă păstrarea sănătăţii, vindecarea. • Ex.: nutriţia, habitatul şi asistenţa medicală. • Factori precipitanţi (acceleratori)- Sunt asociaţi apariţiei bolii, accidentului răspunsului comportamental. Expunerea proximă şi notabilă la noxe infecţioase sau neinfecţioase le conferă calitatea de factori necesari şi frecvent sunt uşor de recunoscut. • Factori complementari (consolidanţi)- contribuie la perpetuarea sau agravarea bolii, invalidităţii, agravează, aşadar, o boală deja constituită. Sunt reprezentaţi de expuneri repetitive sau persistente iar calitatea lor este de noxe proxime dar nivelul expunerii nu este cel descris la factorii acceleratori.

10. Cauzalitatea in epidemiologie • Natura cauzelor • Excluderea surselor de eroare, de asociere non-cauzala Intamplarea Bias- eroare sistematica Confuzie- explicatie alternativa Exista o asociere cauzala adevarata si independenta?

11. Explicatii non cauzale pentru asocieri Dupa rejetarea - intamplarii - bias - confuzie Ce posibilitati raman? - Intamplarea (probabilitatea este foarte joasa) - Bias - eroare sistematica neidentificata - Factori de confuzie reziduali - Asociere cauza-efect

12. Factori de confuzie - • Factori independent* asociati atat expunerii de interes cat si efectului • eg consum de alcool in aprecierea cauzala fumat-boala cardiovasculara *Independenta • Independent corelati cu expunerea la non-bolnavi • Independent corelati cu boala la ne-expusi • Fara a fi etapa intermediara in mecanismul aparitiei bolii

13. Factori de confuzie Factori de confuzie pozitivi • Exagereaza o relatie cauzalasau • Creaza o asociere cauzala cand in realitate aceasta nu exista. Factori de confuzie negativi • Diminua, mascheaza sau inverseaza adevarata relatie cauzala

14. Ghidul de cauzalitate Doll- Hill ‘Ce aspecte ale unei asocieri trebuie considerate inainte de a decide ca asocierea este cauzala? • Relatia temporala • Puterea asocierii • Gradientul biologic • Concordanta • Specificitatea • Plauzibilitatea • Reversibilitatea • Analogia • Consistenta • Experiment • Bradford Hill, 1965

15. 1. Relatia temporala • Cauza precede efectul • Se apreciaza in TCR, studii de cohorta, studii ecologice temporale • Intereseaza • intervalul de timp- expunere-efect • Nivelul expunerii • Implica existenta de cunostinte asupra mecanismelor patogenezice si a istoriei naturale a bolii

16. 2. Puterea asocierii • Magnitudinea asociatiei cauzale observate • Riscul relativ RR ( sau RR estimat = OR) • RR= I exp / I nexp • cât este mai puternică asocierea cu atât este mai probabilă relaţia de cauzalitate. Un RR mare aşa cum este cel din cancerul pulmonar la fumători (RR=4-14) sau cel din carcinomul hepatic primar la infectaţii cu virusul hepatitei B (RR=60-300) • In boli pluricauzale RR este aparent modest. Cel mai obişnuit exemplu este cel al fumatului şi bolile cardiovasculare (RR≤2). Explicaţii: • Marea frecvenţă a bolii cardiovasculare face ca orice raport de măsurare a efectului să fie mic în comparaţie cu bolile rare • Mai multi factori cauzali

17. Riscul atribuibil proportional la expusi RA% – care este proportia evenimentului intre expusii care prezinta evenimentul de interes (ex. intre fumatori care este proportia cancerelor pulmonare atribuibila fumatului ? RR (fumat – cancer pulmonar) = 10 RAexp %= 10 -1/ 10 = 90% Putereaasocierii– se maipoateevaluasiprindiferentariscurilor (incidentelor)Risculatribuibil = Frecventabolii la expusiatribuibilaexpunerii = I exp – IneexpIndicator de efect

18. Riscul atribuibil populational procentual RAP% • Reflecta impactul expunerii si efectului in populatie • Permite evaluari de perspectiva in programele de sanatate ce vizeaza reducerea expunerii • Scaderea prevalentei expunerii reduce impactul populational al bolii Daca prevalenta expunerii (fumatului in Romania) este 38% RAP% = 0,38x9 /1+0,38x9 = 77% Daca ar scadea prevalenta expunerii la 20% RAP% = 0,2x9 / 1+0,2x9 = 51%

19. 3. Gradientul biologic se referă la relaţiadoză-efect. • Dacă este prezent susţine relaţia cauzală iar asocierea cu un RR mare reprezinta o bună evidenţă a relaţiei cauză-efect. • Relaţia doză-efect nu exclude însă participarea factorilor de confuzie care în fapt induc un asemenea gradient. • Relaţiile de tip J sunt mai dificil de interpretat – ex. alcoolul şi bolile cardiovasculare.

20. 4. Concordanţa • Mai multe studii efectuate în diverse locuri şi grupuri de indivizi, toate demonstrând acceaşi concluzie susţin relaţia cauzală căci este puţin probabil ca aceeaşi factori de confuzie şi erori sistematice să survină la fel. • Diverse tipuri de design, cu aceeaşi concluzie, susţin relaţia cauzală. Rezultatele discordante între mai multe studii nu exclud validitatea unui singur studiu de calitate. • Lipsa de concordanţă între diverse populaţii poate reflecta absenţa asocierii sau diferenţe notabile în prevalenţa altor factori cauzali (Toxoplasma gondii şi encefalita toxoplasmozica la persoane cu deficite imune comparativ cu populatia generala).

21. 5. Specificitatea • Acest criteriu cere ca o cauză să fie atribuibila (specifica) unui tablou clinic. • Criteriul este valabil doar în unele boli infecţioase (cele declanşate de patogenii cerţi cum este tetanosul) sau metabolice (guta) sau genetice (sd. LD) • este lipsit de semnificaţie în aprecierea cauză unică - efecte multiple • cel mai bun exemplu este fumatul implicat în 25 de boli de la “riduri” la cancerul pulmonar.

22. 6. Plauzibilitateabiologică • Plauzibilitatea biologică a relaţiei cauză- efect - concordanta cu cunoştinţele asupra mecanismului bolii la un moment dat. • Plauzibilitatea prezentă susţine relaţia cauză- efect iar absenţa ei, când relaţia cauzală pare evidentă, poate reflecta limitele cunoaşterii. • Mecanismul febrei puerperale în zilele lui Meig era lipsit de plauzibilitate. • Plauzibilitatea este deseori expresia unor convingeri preexistente fără a fi bazată pe logică sau date precise.

23. 7. Reversibilitatea. • Un factor este mai probabil cauzal dacă prin îndepărtarea lui incidenţa bolii scade. • Ex. dacă se abandonează fumatului şi riscul de cancer pulmonar sau de boală coronariană scade. • Dacă datele privind expunerile sunt disponibile pot susţine relaţia cauzală (de exemplu, eozinofilia mialgică apărută epidemic în 1989 în SUA şi asociată unor preparate cu conţinut de L-triptofan, a scăzut dramatic după scoaterea de pe piaţă, la nivel naţional, a preparatelor respective). • Există însă situaţii în care procesul patogenetic este ireversibil după iniţierea lui char dacă expunerea dispare în timp. Emfizemul pulmonar nu dispare după abandonul fumatului dar progresia bolii este încetinită.

24. 8. Analogia • Relaţia cauză efect este susţinută de asocieri cauzale clar definite, analoge cu cea luată în considerare. • Ex. dacă virusul rujeolic induce panencefalita sclerozantă subacută şi prionii pot induce boala Kreutzfeld-Jacob şi alte encefalopatii degenerative. • În esenţă, analogia permite elaborarea de ipoteze noi; absenţa analogiei reflectă lipsa imaginaţiei sau a experienţei şi nu falsitatea ipotezei.

25. 9. Interpretarea dovezilor de cauzalitate10. Experimentul • Depinde de tipul de studiu epidemiologic • Cele mai valoroase sunt trialurile clinice randomizate • Controlul expunerii si • Randomizare • Sunt considerate cele mai valoroase pentru că răspund criteriului specificităţii, cauză unică (atitudinea profilactică sau terapeutică) evaluată pentru un efect principal. Investigatorii urmăresc să menţină comparabilitatea celor două grupuri după randomizare în toată perioada studiului.

26. Studiile de cohortă prospectivă oferă cel mai bun design pentru un studiu observaţional reuşind să minimalizeze cele mai grave surse de distorsiune (erorile sistematice, factorii de confuzie). Mai puţin valoroase sunt considerate studiile caz-martor supuse numeroaselor erori sistematice (de selectiesiinformatie). • În concluzie, aprecierea cauzalităţii nu poate atinge siguranţa deducţiilor logice, fapt acceptat de filozofi şi epidemiologi incluzându-l pe Hill. • Deşi termenul de criterii ar trebui să conducă la un scor definitoriu, setul de criterii rămâne un ghid orientativ în dificila sarcină de aprecierea cauzalităţii în medicină.

27. VALIDITATEA SI ASOCIEREA CAUZALA • Validitate – masura in care rezultatele studiului ajung la concluzii corecte. • 1. Validitate interna - masura in care rezultatele studiului reflecta realitatea in grupul subiectilor din studiu • 2. Validitateexterna (i.e., generalizarea - inferenta) - masura in care rezultatele studiului sunt aplicabile in alte populatii

28. Dezirabile sunt atat validitatea interna cat si externa • Evaluarea si rejetarea interventiei intamplarii, erorilor sistematice, a explicatiilor alternative pentru rezultatele studiului, poate conduce la concluzia ca asocierea cauzala demonstrata are validitate interna • Validitatea interna este obiectivul primar caci evident nu se poate generaliza un rezultat invalid

29. Medicina bazata pe dovezi O abordare in formularea deciziei clinice prin care se cauta date din literatura medicala, se evalueaza critic rezultatele cercetarilor si apoi se alege cea mai adecvata interventie de adoptat.

30. Probiotics in the critically ill: A systematic review of the randomized trial evidence; Petrof EO, Dhaliwal R, Manzanares W, Johnstone J, Cook D, Heyland DK Critical Care Medicine (Sep 2012) OBJECTIVE: Critical illness results in changes to the microbiology of the gastrointestinal tract, leading to a loss of commensal flora and an overgrowth of potentially pathogenic bacteria. Administering certain strains of live bacteria (probiotics) to critically ill patients may restore balance to the microbiota and have positive effects on immune function and gastrointestinal structure and function. The purpose of this systematic review was to evaluate the effect of probiotics in critically ill patients on clinical outcomes.

31. Probiotics in the critically ill: A systematic review of the randomized trial evidence; Petrof EO, Dhaliwal R, Manzanares W, Johnstone J, Cook D, Heyland DK Critical Care Medicine (Sep 2012) • DESIGN: Systematic review • MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: We searched computerized databases, reference lists of pertinent articles, and personal filesfrom 1980 to 2011. We included randomized controlled trials enrolling critically ill adults, which evaluated probiotics compared to a placebo and reported clinically important outcomes (infections, mortality, and length of stay). A total of 23 randomized controlled trials met inclusion criteria.

32. Probiotics were associated with reduced infectious complications as documented in 11 trials(risk ratio 0.82; 95% confidence interval 0.69-0.99; p = .03). When data from the seven trials reporting ventilator-associated pneumonia were pooled, ventilator-associated pneumonia rates were also significantly reduced with probiotics (risk ratio 0.75; 95% confidence interval 0.59-0.97; p = .03). Probiotics were associated with a trend toward reduced intensive care unit mortality (risk ratio 0.80; 95% confidence interval 0.59-1.09; p = .16) but did not influence hospital mortality.Probiotics had no effect on intensive care unit or hospital length of stay. Compared to trials of higher methodological quality, greater treatment effects were observed in trials of a lower methodological quality.

33. Probiotics in the critically ill: A systematic review of the randomized trial evidence; Petrof EO, Dhaliwal R, Manzanares W, Johnstone J, Cook D, Heyland DK Critical Care Medicine (Sep 2012) CONCLUSIONS: Probiotics appear to reduce infectious complications including ventilator-associated pneumonia and may influence intensive care unit mortality. However, clinical and statistical heterogeneity and imprecise estimates preclude strong clinical recommendations. Further research on probiotics in the critically ill is warranted.