590 likes | 743 Views
Małgorzata Inglot Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu. Koinfekcja HIV/HCV/HBV. HCV Prevalence World - 170 million USA - 3 million (1.4%) About 10,000 deaths yearly in U.S.A. Number of deaths expected to increase 2-3 fold by 2030. HIV Prevalence World - 40 million
E N D
Małgorzata Inglot Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych AM we Wrocławiu Koinfekcja HIV/HCV/HBV
HCV Prevalence World - 170 million USA - 3 million (1.4%) About 10,000 deaths yearly in U.S.A. Number of deaths expected to increase 2-3 fold by 2030 HIV Prevalence World - 40 million USA - 1 million (0.4%) About 15,000 deaths yearly in U.S.A. Death rate stable or declining Impact of HIV and HCV
HIV a HCV • HIV przyspiesza progresję do marskości • Czas od nabycia zakażenia HCV do marskości 6.9 lat u pacjentów HIV(+) vs. 23.2 lat u pacjentów HIV(-) Soto B, et al. J Hepatol. 1997 Jan;26(1):1-5. • Ryzyko śmierci z powodu ESLD u pacjentów HIV(+)/HCV(+) 3.81 razy wyższe vs HIV(-) /HCV(+) Ragni MV, et al. J Infect Dis. 2001 Apr 1;183(7):1112-5
Wpływ HIV na przebieg zakażenia HCV HCV infection HIV/HCV coinfected Chronic Chronic Cirrhosis ESLD, HCC Cirrhosis ESLD, HCC
EUROSIDA: HBV a HIV • W grupie n=5728 odsetek zakażeń HBV - 8,7% (HBsAg +) • Brak korelacji koinfekcji HBV z progresją do AIDS • U osób z koinfekcją znacząco wyższa śmiertelność • Brak wpływu koinfekcji na odpowiedź na HAART
Zgony z powodu chorób wątroby w koinfekcji HIV/HBV Deaths from Liver mortality HIV HBsAg Person- Yrs p liver disease per 1000 p- yrs - 31366 0 0 reference - - + 1318 1 0.8 0.04 + - 20605 35* 1.7 <0.0001 + + 1834 26** 14.2 <0.0001 Overall 55123 62 1.1 * 10/35 HCV + ** 2/25 HCV+ Thio, et al. Lancet 2002;360:1921-26
Rekonstrukcja immunologiczna HCV Narkotyki Alkohol HBV NNRTI Cukrzyca Zakażenia oportunistyczne Nowotwory NRTI PI Leki Dyslipidemia Wątroba a zakażenie HIV HIV
EUROSIDA: Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby • Ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby rośnie w badanej grupie w latach 1995-2004 • Dłuższy czas trwania HAART wiąże się z większym ryzykiem zgonu z powodu niewydolności wątroby u pacjentów ze zbliżonymi wartościami CD4 • Każdy rok HAART – ryzyko zgonu z powodu niewydolności wątroby wzrasta o 12% • Lundgren J, Mocroft A, Soriano V, et al. Is there evidence for an increase in the death rate from liver-related disease in patients with HIV? The EuroSIDA study. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS7/2
Odpowiedź wirusologiczna na leczenie Peg-IFN 49 40 41 37 % 27 27 Abstracted from 11th CROI
Opcje terapeutyczne w zakażeniu HBV • Interferon – standardowy lub pegylowany • Lamiwudyna = 3TC • Adefowir = ADV • Tenofowir = TDF • Emtrycytabina = FTC
Odpowiedź wirusologiczna na adefowir w koinfekcji HIV/HBV 0 - 0.5 Week 48 - 4.0 log10 copies/mL P<0.001 -1.5 Week 96 - 4.8 log10 copies/mL p<0.001 -2.5 HBV DNA (log10copies/mL) Week 144 - 5.5 log10 copies/mL p<0.001 -3.5 -4.5 -5.5 -6.5 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 N = 35 35 33 32 33 33 31 30 30 30 31 31 31 31 30 30 30 25 26 28 28 Weeks on ADV Benhamou, poster 1158, AASLD, 2003
Short Statement of the First European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected PatientMarch 1-2, 2005 Paris, France
Zalecane badania • ALT – wielokrotnie powtarzane zwłaszcza dla HBeAg(-) • HBeAg/anty-HBe • HBV DNA ilościowo– unifikacja testów, wyniki w IU/ml • Biopsja wątroby (BII)
Wskazania do leczenia • HBV DNA > 20 000IU/ml dla HBeAg(+) i HBV DNA >2000 IU/ml dla HBeAg (-) • ALT >N • Zmiany hist-pat. (grading) (BII)
Leki • PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg 48 tyg (u pacjentów nie wymagających HAART) • IFN alfa 5-6MU 3xtyg 6-12 msc • Analogi nukleozydowe
HAART : • TDF+3TC przy HBV DNA > 20000 IU/ml (AIII) • TDF+FTC, HBV DNA j.w. (AIII) • TDF • dodanie ADV (lub TDF) TAK HAART • Kontrowersje • PEG IFN lub IFN (BIII) • ADV monoterapia? NIE
Biopsja wątroby • Decyzja o wykonywaniu biopsji winna być indywidualizowana, biopsja szczególnie wskazana u pacjentów zakażonych genotypem 1 oraz u „normal ALT” • W zakażeniu genotypem 2,3 oraz 1 z niską wiremią biopsja nie jest konieczna
Kryteria kwalifikacyjne • U pacjentów z CD4<200kom/mm najpierw włączyć HAART (AII) • Genotyp 2,3 oraz 1 z niską wiremią – leczyć niezależnie od obrazu hist.pat. (AI) • U pacjentów: zakażonych genotypem 1 z wysoką wiremią, „normal ALT” w zależności od wyniku biopsji (AII) • Pacjenci uzależnieni i stosujący metadon – brak przeciwwskazań (CIII)
Schemat terapii • PEG IFN alfa 2a 180 mcg/1xtyg lub PEG IFN alfa 2b 1,5 mcg /kg m.c. 1x/tyg • RBV: genotypy 2,3 800mg/dobę (AI) genotypy 1,4 1000-1200 mg/dobę (BIII) Czas leczenia : 48 tygodni niezależnie od genotypu ( wymaga dalszych badań)(BI)
Monitorowanie i działania niepożądane • Ocena odpowiedzi w 12 tyg. jak w monoinfekcji (AII) • Wizyty co 2 tyg w 1 msc. a następnie co 4 tygodnie • CD4 co 4 tygodnie
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (1) • Kwalifikacja: 40 pts, CD4 > 350 kom/mm, HIV RNA <50 kopii/ml u leczonych, HAART co najmniej od 6 msc, brak OI w wywiadzie • Genotypy: 3a – 19 (58%) 1 – 9 4 – 5 • Bad.hist-pat: Staging ≥ 2 – 11 osób
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV(2) • Leczenie: PEG IFN alfa 2a 180 mcg 1x tyg + RBV 800-1200 mg/dobę • Czas leczenia: genotyp 3 – 24 tyg; genotyp 1,4 - 48 tyg. • Wizyty: co 2 tyg w 1 ms. następnie co 4 - 6 tygodni • CD4 i HIV RNA: 0 – 12 - 24 – 48 tyg
Wstępne wyniki próby obserwacyjnej HIV/HCV (3) • SVR: (n=17) – 11 osób (65%) • Przerwanie leczenia: • 2 osoby z powodu SAE w pierwszym miesiącu terapii (niedokrwistość hemolityczna) • 3 osoby z powodu braku EVR
Dostępność leków • w ramach programów NFZ • wg kryteriów jak dla pacjentów HIV(-) • wg odrębnych (preferencyjnych?) kryteriów • w ramach badań klinicznych • w ramach programu KC (?)
Biopsja wątroby • U wszystkich pacjentów jako niezbędny element kwalifikacji • Tylko u chorych zakażonych genotypem 1 • U pacjentów z prawidłową aktywnością AlAT
Czas leczenia a genotyp HCV • wszyscy pacjenci 48 tygodni • genotyp 2,3 - 24 tygodnie • genotyp 1- 72 tygodni ?
Kogo leczyć? • Pacjentów ze stabilnym przebiegiem zakażenia HIV (CD4 300 – 350 kom/mm, niską bądź niewykrywalną wiremią) • W pierwszej kolejności z włóknieniem co najmniej 2 (?) • Dobrze współpracujących, umotywowanych
Monitorowanie leczenia • Wizyty częściej niż u pacjentów HIV(-) • Niedokrwistość!!! Depresja!!! • CD4 co 8-12 tygodni • Mleczany, anion gap, gazometria, diastaza
Wpływ terapii HCV na przebieg zakażenia HIV • Leczenie PEG-INF/RBV powoduje spadek CD4 (o 130-160 cells/mm), ale liczba CD4 wraca do wartości baseline po zakończeniu terapii1,2 • Wartość HIV RNA obniża się w trakcie leczenia PEG-IFN/RBV u osób z wiremią wykrywalną w baseline 2 • Wewnątrzkomórkowa fosforylacja i farmakokinetyka AZT, 3TC and D4T nie zmienia się przy stosowaniu rybawiryny w dawce 800 mg/dobę3 1 Chung et al. NEJM 2004 2 Torriani et al. NEJM 2004 3 Gries et al. CROI #136LB
Median Change from Baselinein CD4+ Counts* Median Change from Baseline in CD4+ Count (cells/L) BL Time (Weeks) * Patients receiving 48 weeks of treatment
Didanosine (ddI) ActivationInteraction with Ribavirin ADA IMPDH ddI ddA IMP IMP XMP RMP 5’-NT I I ddIMP ddAMP GMP ddATP XMP Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
Ryzyko toksyczności mitochondrialnej: NRTI + Ribavirin w koinfekcji HIV/HCV Mitochondrial Toxicity Risk • US FDA Adverse Event Reporting System (2002) • Pacjenci HIV/HCV • Ribavirin + NRTIs • 31 przypadków (58 zgłoszeń) objawów mogących sugerowaćtoksyczność mitochondrialną • Pancreatitis i lub iwzrost lipazy (n=21) • Lactic acidosis (n=20) • Wzrost akt.AlAT (n=8) • Hepatic steatosis (n=6) • Wzrost kreatyniny,neuropatia, niewydolność wielonarządowa (n=1) Ribavirin + 12.4 Didanosine Didanosine + stavudine Stavudine Abacavir Lamivudine Zidovudine 8.0 3.3 1.1 0.2 0.06 0.01 0.1 1.0 10 100 Odds Ratio (95% CI) Fleischer R, et al. 2004.
Jak zapewnić adherence? • DOT? • kwalifikacja umotywowanych pacjentów • edukacja pacjentów
Kwalifikacja do OLT • Pacjent HIV(+) z ESLD – wskazanie do transplantacji wątroby
OLT u pacjentów HIV(+) - kryteria • Brak OI w wywiadzie • CD4 >100 kom/mm3 • HIV RNA <50 copies/mL • Roland M. Topics in HIV Medicine. 2004; 12:73-76.
OLT u pacjentów HIV + w Hiszpanii (2002-04) (N=35) Miró JM et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22:529-38.
Rokowanie po OLT u pacjentów HIV(+) Fung J, et al. Liver Transpl 2004;10:S39-S53
I wtedy motyl jakby się zatrzymał. Tak jakby zaszedł tak daleko jak mógł i dalej już nie miał sił.
Czasem walka to to, czego nam w życiu potrzeba. Jeśli Bóg pozwala nam iść przez życie bez jakichkolwiek problemów to może to zrobić z nas słabeuszy. Nie bylibyśmy tak silni jak moglibyśmy. Nie być w stanie do latania.
HIV + (n = 87) 6.9 years HIV - (n = 272) 23.2 years Hepatitis C +/- HIV Time to Cirrhosis HIV Status Time to Cirrhosis P < 0.01 Soto et al. J Hepatol. 1997;26 :1-5
Didanosine (ddI) Activation ADA ddI ddA IMP IMP 5’-NT I I ddIMP ddAMP ddATP Arts EJ and Wainbert MA Antimicrob Agents Chem 1996; 40:527
C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Potential Antiviral Targets HCVPolyprotein capsid envelopeproteins protease/helicase polymerase Structural Proteins Nonstructural Proteins NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3 NS5B RNA polymerase
HIV Disease Progression UK HIV Disease Progression Study • Prospective, cohort • 92 HIV+ hemophiliac men • 86% HCV+ coinfection • Genotype 1 (70%), 2 (13%), 3 (14%) and 4 (2%) • HCV type 1 showed faster progression to AIDS (P=0.009) and death (P=0.007) than non-type 1 • RR 3.1 and 3.4, respectively Sabin, J Infect Dis. 1997;175:164.
Histologic response possible even in patients who do not achieve SVR Best response with Peg-IFN + RBV Prospective study of treatment for HCV-mono-infected nonresponders ongoing (HALT-C) (+) SVR (-) SVR 100% 100 80% 90 80 58% 70 60 40% Histologic Response (%) 50 33% 33% 40 30 20 n= 10 12 5 15 4 18 10 0 Peg-IFN +RBV(n = 22) Peg-IFN(n = 20) IFN + RBV(n = 22) Poprawa hist.pat. nieodpowiadajacych Lissen E, et al. IAS 2005. Abstract TuPe1.1C21.