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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL

FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL. Prof. Herbert Arlindo Trebien. FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O 2 ................, remoção dos metabólitos ................................ perfusão tecidual. Componentes do sistema:

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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL

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Presentation Transcript

  1. FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL Prof. Herbert Arlindo Trebien

  2. FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O2 ................, remoção dos metabólitos ................................ perfusão tecidual

  3. Componentes do sistema: • coração (bomba) • vasos (sistema de dutos - fechado): • artérias: coração  tecidos • veias: tecidos  coração • sangue • rim  composição e volume do líquido circulante

  4. Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir a perfusão adequada ???????

  5. PRESSÃO ARTERIAL PA = DC x RVP VS x FC TÔNUS VASCULAR NEURAIS (SNSimp) HUMORAIS (ADR, SRA) LOCAIS INO CRONO (força) (ritmo)

  6. Controle da pressão arterial regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos • arteríolas - resistência • vênulas - capacitância • coração - débito (fluxo) • rins - volume SN Simpático

  7. MECANISMOS NEURAISARCO-REFLEXO BAROCEPTORcontrole rápido da PA • MECANISMO HUMORALSRA - • MECANISMOS LOCAIS • SRA, NO, PGs • - regulação local do fluxo

  8. PRINCIPAL PATOLOGIA SCV ???????????????????????????

  9. HIPERTENSÃO “É uma elevação persistente da PA” • Pressão sistólica > de 139 mmHg • Pressão diastólica > de 89 mmHg • Principal conseqüência é a perfusão inadequada dos tecidos • Risco aumentado de • acidentes vasculares cerebrais • coronariopatias • insuficiência renal • Maior causa de mortes

  10. HIPERTENSÃO • Quando tem causas específicas ( 10% casos)  Hipertensão secundária • Quando NÃO tem causas específicas • Hipertensão primária (ou essencial) • Fatores genéticos • Estresse psicológico • Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo) • Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo

  11. ANTI-HIPERTENSIVOS simpatolíticos inibidores do SRA vasodilatadores (ANTIANGINOSOS) diuréticosCARDIOTÔNICOSANTIARRÍTMICOS

  12. ABORDAGEM TERAPÊUTICA • Tratamento não farmacológico: • Redução dos fatores predisponentes • Evitar o tabagismo • Evitar o álcool • Fazer exercícios físicos • Reduzir o peso corporal • Dieta (redução do sal) • Diminuir o estresse

  13. ABORDAGEM TERAPÊUTICA • Tratamento farmacológico: • Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA • Classificação pelo mecanismo de ação: • FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS • FÁRMACOS VASODILATADORES • BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ • DIURÉTICOS • INIBIDORES DA ECA

  14. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS • Redução direta ou indireta da atividade simpática DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina,Trimetafan BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ........... beta - Propranolol ............. alfa/beta - Labetalol

  15. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL

  16. METILDOPA • Efeito hipotensor bloq • por inibidores centrais DOPA-descarboxilase • por antagonistas  de ação central • Estimula receptores 2 - tronco cerebral • Diminui o fluxo simpático do SNC • Metabolizada SNC a metilnoradrenalina • sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA-descarboxilase • “falso neurotransmissor”: metabolizada a metilnoradrenalina • efeito agonista parcial

  17. METILDOPA Ações: • Reduz a PA por reduzir a RVP • Pouco efeito sobre DC e FC • Inibe a secreção de renina (sem importância p/  PA) • Causa redução da resistência vascular renal • pacientes com insuficiência renal • Pouca hipotensão postural • “Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos • associação com um diurético

  18. METILDOPA Farmacocinética: • Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino • Concentração plasmática máxima em 2-3 h • ½ vida:  2h • Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h • Acesso ao SNC por transporte ativo também • Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida • Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)

  19. METILDOPA Toxicidade e efeitos colaterais: • Sedação, depressão • Redução da acuidade mental / esquecimento • Distúrbios do sono • Cefaléia • Impotência, diarréia, visão embaçada • Bradicardia • Hipersensibilidade do seio carotídeo • Anemia hemolítica (raramente)

  20. CLONIDINA • Avaliação clínica inicial descongestionante nasal

  21. CLONIDINA • causava sedação, hipotensão e bradicardia • é um agonista parcial 2 • vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV • Efeito hipotensor: • ativação central de R. 2 • reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático • ação sobre: 2 pré-sináptico 2 pós-sináptico outro receptor

  22. Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: agonistas seletivos 2  anti-hipertensivos de ação central MAO - + Difusão b 2 Captação neuronal NA Clonidina 2 b 1 Captação tecidual extra-neuronal EFEITOS BIOLÓGICOS

  23. CLONIDINA • Redução da PA decorre de: •  FC • Relaxamento de vasos de capacitância •  RVP principalnmente na posição ereta • Fluxo sanguíneo renal é mantido • Há retenção de sais e líquidos • associar com um diurético

  24. CLONIDINA Farmacocinética: • Boa absorção VO – altamente lipossolúvel • Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO) • ½ vida:  12 h • Doses iniciais baixas com elevação gradual • Emplastros de liberação transdérmica

  25. CLONIDINA Toxicidade e efeitos colaterais: • Sedação, depressão • Disfunção sexual • Bradicardia • Dermatite de contato • Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. ) • Crise hipertensiva na suspensão abrupta

  26. ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO • Monoxidina, Rilmenidina • modificações estruturais da clonidina • menos efeitos sedativos • baixa afinidade por 2 • receptores imidazolínicos? • Recentes (uso 2001)

  27. BLOQUEADORES GANGLIONARES • TRIMETAFAM • Inibição de reflexos vasomotores simpáticos • Taquicardia leve • pode ocorrer retorno venoso -  DC - PA • Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min • Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios • Efeitos colaterais: • Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração • Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca

  28. TRIMETAFAM Farmacocinética: • infusão IV lenta • Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min • posição do paciente – controle da hipotensão • Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos Toxicidade e efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca

  29. AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS •  PA por inibição da liberação de catecolaminas

  30. RESERPINA Rauwolfia serpentina Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente - anti-hipertensivo - anti-psicótico (tranquilizantes)

  31. RESERPINA • Uso década de 50 - depleção de catecolaminas • Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção • Efeitos irreversíveis sobre as vesículas • Doses baixas mantém os reflexos simpáticos •  RVP e DC -  PA •  FC e secreção de renina • Hipotensão postural leve • Sedação,  concentração, distúrbios do sono, depressão • Diarréia • Aumento da secreção ácida gástrica Farmacocinética: • Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente • Efeitos persistentes • É totalmente metabolizada

  32. GUANETIDINA • Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca -  DC • inibição da resposta arterial reflexa • sem efeito sobre a secreção de renina • retenção de sais e líquidos • efeito periférico • pouco uso clínico, maior uso em laboratório • Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO) • rápida absorção / ½ vida: 5 dias Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática • ejaculação retardada • diarréia (predominância parassimpática) • interação com antidepressivos tricíclicos e similares

  33. ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS

  34. 1 ET G    Ca2+ Proteinoquinase C Fosfolipase C DG Ca2+x calmodulina PIP2 IP3 miosinoquinase ativa RS fosforilação da cadeia leve da miosina Ca2+ K+ ativação da miosina complexo actina-miosina Ca2+ CONTRAÇÃO

  35. ALFA-SIMPATOLÍTICOS 1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO fungo “Claviceps purpurea” Fogo de Santo Antônio alucinações / abortos /diarréia gangrena pés, pernas, mãos e braços extremidades secas e negras (fogo sagrado) tratamento: migração túmulo de Santo Antônio Uso antigo: parteiras  induzir parto Hosack (1824)   nº natimortos  recomendou uso só após parto Dale (1906)  vasoconstrição  inversão do efeito da adrenalina Hoffman (1947)  efeitos alucinógenos (LSD-25)00

  36. 1 - Alcalóides do ergô ergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq  enxaqueca - Cafergot ergotoxina: bloq  > vasoconstrição > ocitócica arteriosclerose cerebral - Hydergine ergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq  pós-parto - Ergotrate Outros efeitos: agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos DA - vômitos alucinações, diarréia (estim dir músc liso), vasoconstrição (coração, extremidades)

  37. 2 – Imidazolinas anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas,  secr HCl Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline) 1 = 2 - taquicardia usos: feocromocitoma (hipertensão +  tônus TGI) necrose dérmica (agon 1) suspensão clonidina tiramina + IMAO hipotensão induzida * hipotensão postural

  38. 3 – HALOALQUILAMINAS Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida  Antagonismo irreversível íon carbônio = mostardas nitrogenadas N-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M ..... DNA ligação covalente 4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ

  39. PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ...... Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2 MAO - + Difusão b 2 Captação neuronal NA Prazosina b 1 Captação tecidual extra-neuronal EFEITOS BIOLÓGICOS

  40. ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS Farmacocinética: • boa absorção VO • metabolismo razoável de 1a passagem • ½ vida: 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais: • seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia, lassidão • hipotensão postural • taquicardia  reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico • retenção líquido   volemia • impotência sexual (bloqueia ejaculação) • obstrução nasal • diarréia  efeito direto,  liberação ACH

  41. ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS • Análise de fichas médicas de pacientes com angina • uso do propranolol tinha efeito colateral -  PA • antagonismo puro ou agonismo parcial • diferença de afinidade por 1 ou 2 • efeitos anestésicos locais

  42. Adrenalina PROPRANOLOL b GS AC ATP AMPC FOSFODIESTERASES 5’-AMP Proteína Quinases b2 b1 CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA CARDÍACA MLV

  43. ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS • fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA • vasodilatadores podem causar taquicardia •  DC/bradicardia -  PA (inicialmente) • bloqueio 2 nos rins •  sistema renina-angiotensina-aldosterona • boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática • baixa biodisponibilidade (1a passagem) • gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs • 2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos) • síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA • outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão • terapia individualizada: jovens, alto estresse

  44. PROPRANOLOL Farmacocinética: • boa absorção VO • conc. plasmática máx. 1-3 hs • baixa biodisponibilidade (1a passagem) • absorção x extração hepática x indivíduo • gde volume de distribuição • ½ vida: 3-6 hs • metabolização hepática x duração efeito

  45. PROPRANOLOL Toxicidade e efeitos colaterais: • 2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos) • síndrome de abstinência • nervosismo, taquicardia, angina, PA • outros efeitos: • diarréia, constipação, náuseas, vômito • distúrbios do sono, lassidão, depressão

  46. FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL (1) PARC (QUIN) -------------------------------------------------------------------------------- PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++ PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++ PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0 METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ± ATENOLOL 1 6-8 + ± 0 TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ± NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0 TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0 ESMOLOL 0,13 (8 min) BUTOXAMINA 2 PENBUTOLOL 26 BUNOLOL 50 6 0 0 0

  47. INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

  48.  1838 - RICHARD BRIGHT:HIPERTENSÃO ARTERIAL  DOENÇA RENAL 1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN  extratos de rim  PA de cão renina 1934 - GOLDBLATT e cols.  clipagem renal  hipertensão persistente 1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina) PAGE & HELMER (EUA)  clipagem renal  liberação renina substrato plasmático     material pressor hipertensina angiotonina  (1958) - ANGIOTENSINA 1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols. substrato (angiotensinogênio)  fração 2 globulina

  49. Tigerstedt (1853-1923) e a descoberta da renina “Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível investigar a presença de tal substância”

  50. A hipertensão renovascular de Goldblatt

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