STRUKTURY A FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

1. STRUKTURY A FUNKCE IMUNITNÍHO SYSTÉMU

2. HISTORIE: 1798 - vakcinace 1883- fagocytóza přelom 19./20. stol. - protilátky, komplement, přecitlivělost, krevní skupiny 50.léta - struktura a funkce protilátek - imunologická tolerance - klonálně selekční hypotéza 60.léta - buněčný základ imunitních reakcí -T, B lymfocyty

3. HISTORIE: 70.léta- HLA systém - hybridomová technologie 80.léta - podstata specifického rozpoznávání - HIV infekce a AIDS 90.léta - imunitní systém jako regulační síť - přirozená imunita, identifikace PAMP

4. Krejsek, 2004

5. Krejsek, 2004

6. Krejsek, 2004

7. Krejsek, 2004

8. FAKTORY URČUJÍCÍ INDIVIDUÁLNÍ IMUNOLOGICKOU REAKTIVITU INDIVIDUÁLNÍ IMUNOLOGICKÁ REAKTIVITA environmentální faktory genetická dispozice ontogenetické podněty expozice škodlivinám polymorfismus v kojení alergeny genech pro nitrobuněčné signální molekuly genech pro cytokiny TNF, , IL-1, IL-6, TNF, IL-10 expozice mikrobům genech HLA systému genech pro cytokinové receptory INFR1,2, IL-12R1, IL-4R, chemokinové R prezentace Ag T lymfocytů

9. FYZIOLOGICKÉ OBRANNÉ BARIÉRY histologická stavba slizničních a kožních povrchů • mezibuněčné spoje • rychlá obměna • pohyblivé řasinky • glykokalyx • hlen • pH • přirozená mikroflóra • ustálené osidlovací vzory každého jedince • výsledek imunobiologických vlastností jedince • a unikátních environmentálníchh podmínek • kompetice s patogenními mikroby o „ životní prostor“ • optimální stimuly pro imunitní systém

10. TKÁNĚ A ORGÁNY IMUNITNÍHO SYSTÉMU primární orgány - místa vyzrávání buněk - kostní dřeň, thymus sekundární orgány - místa indukce imunitní odpovědi - místa zmnožení zralých buněk imunitního systému - lymfatické uzliny, slezina - kompartmentalizace slizniční lymfoidní tkáň - největší kompartment imunitního systému - chrání největší rozhranní s vnějším prostředím

11. IMUNITNÍ MECHANISMY IMUNITA ZÍSKANÁ (specifická) PŘIROZENÁ (nespecifická) • specifické rozpoznávání • „cizího“ • - opožděná reakce • - imunologická paměť - identifikace „cizího“ - okamžitá reakce - absence paměti

12. Krejsek, 2004

13. PŘIROZENÁ IMUNITA non – self „bezpečné“ „nebezpečné“ fyziologická mikroflóra patogenní mikroorg. environmentální mikroorg. škodlivé látky neškodné látky přítomnost PAMP absence PAMP NEODPOVÍDAVOST přirozené imunity AKTIVACE přirozené imunity apoptóza nádor poškozené tkáně nekróza „bezpečné“ self „nebezpečné“ self self

14. SPECIFICKÁ IMUNITA non – self „každé non – self = antigen“ („bezpečné“ i „nebezpečné“) aktivace specifické imunity (teoreticky) většina aktivit specifické imunity je podmíněna přirozenou imunitou T lymfocyty rozpoznávají pouze antigenní stimuly zpracované a prezentované buňkami přirozené imunity (dendritické buňky, monocyty, makrofágy) v kontextu HLA I, HLA II molekul a kostimulačních interakcí specická imunita je také aktivována pouze „ nebezpečným non - self

15. PŘIROZENÁ IMUNITA JAKO ZÁKLAD OBRANYSCHOPNOSTI určuje „kontext“ pro specifickou imunitu fylogeneticky konzervované vztah k jiným tělním soustavám PŘIROZENÁ IMUNITA identifikace nebezpečných vzorů okamžitá reakce „stálá“ v ontogenezi

16. cytokiny kontext specifického rozpoznávání PŘIROZENÁ IMUNITA IDENTIFIKACE „NEBEZPEČNÝCH“ VZORŮ mozaika „nebezpečných“ vzorů mikrobů (PAMPs) PPR PPR APC dendritická buňka makrofág aktivace

17. SPECIFICKÁ IMUNITA - OBECNÁ CHARAKTERISTIKA B lymfocyty imunoglobuliny T lymfocyty imunologická paměť specifické rozpoznávání „cizího“ SPECIFICKÁ IMUNITA kooperace s přirozenou imunitou tolerance „vlastního“ kontext rozpoznávání receptory TcR, BcR

18. SPECIFICKÁ IMUNITA: receptory jsou vytvářeny dopředu bez antigenního podnětu genové přeskupení specifické rozpoznávání antigenů prostřednicvím receptorů pro antigen (slabé chemické interakce) rozpoznávání B lymfocytů je modifikováno přítomností antigenů fylogeneticky mladé (je přenášena pouze genetická dispozice) eliminace autoreaktivních T lymfocytů imunologická paměť selekce a klonální expanze

19. Krejsek, 2004

20. Krejsek, 2004

21. VÝVOJ BUNĚK IMUNITNÍHO SYSTÉMU probíhá v primárních orgánech imunitního systému: - krvetvorná tkáň - thymus regulovaná mezibuněčnými interakcemi regulovaná cytokiny kmenová pluripotentní buňka krvetvorby oddělující se krvetvorné linie krvetvorba reaguje na podněty imunitního systému morfologické změny změny membránových molekul

22. infekce imunopatologie malignita trauma TĚLNÍ BUŇKY IMUNITNÍ SYSTÉM aktivace ZÁNĚT CSF interleukiny chemokiny TNF růstové faktory STIMULACE KRVETVORBY

23. CD3 CD4 TH thymus TdT T ly TdT CD3 CD3 CD8 CD7 TC/S CD3 CD8 CD2 CD4 B ly CD34 CD19 stromální buňka B ly lymfoidní progenitor Ag CD19 CD38 CD138 Pl. b. CD34 kmenová buňka CD34 myeloidní progenitor CD13 CD15 CD16 Ne granul. progenitor Eo CYTOKINY CD15 IMUNITNÍ SYSTEM M prozánětové podněty HLAII CD14 CD71 erytroid. progenitor dendrit. buňka CD36 nádor CD68 trauma infekce stres glykoforin A trombocyt. progenitor imunopatologie CD41 CD41 CD42

24. DIFERENCIACE BUNĚK IMUNITNÍHO SYSTÉMU: - morfologie - cytochemie - imunohistochemie

25. Krejsek, 2004

26. CD KLASIFIKACE: monoklonální protilátky reagující s identickou molekulou (molekulově-charakterizovanou) jsou shluknuty (CD,Cluster Designation) CD1-CD247 adhezní molekuly kostimulační molekuly akcesorní molekuly receptory pro cytokiny receptory pro mediátory

27. MIGRACE rychlá mobilita buněk imunitního systému je nezbytným předpokladem imunitní odpovědi je regulována: exogenními chemoatraktivními faktory (mikrobiální) endogenními chemoatraktivnímifaktory (koagulace, komplement, chemokiny) mezibuněčným kontaktem Homing Je regulovaný pohyb buněk specifické imunity v průběhu vývoje (homingové molekuly, adresiny, HEV)

28. MIGRACE BUNĚK IMUNITNÍHO SYSTÉMU imunitní systém je difúzní soustava migrace je nezbytnou podmínkou funkce induktivní místo krvetvorná tkáň migrace migrace efektorové místo

29. ONTOGENEZE IMUNITNÍHO SYSTÉMU, CÍLENÉ OSIDLOVÁNÍ HEV sliznice CHEMOKINY (CXC, CC) uzliny homingová molekula thymus adresin migrace

30. ÚLOHA CHEMOKINŮ V ŘÍZENÍ MIGRACE BUNĚK V PRŮBĚHU OBRANNÉ REAKCE infekce nebezpečné vzory maturace migrace (SLC) dendritické buňky G.C. LYMFATICKÁ G.C. G.C. subkapsulární sinus UZLINA T ly kůra RANTES, IP-10, TARC dřeň interakce zárodečné centrum T ly B ly BLC FDC chemokiny B ly CXCR5

31. KOMUNIKACE V IMUNITNÍM SYSTÉMU buňky imunitního systému jsou mobilní imunitní systém je difúzní buňky imunitního systému rychle proliferují imunitní systém kooperuje s jinými tělními soustavami VYSOKÁ ÚROVEŇ KOMUNIKACE A KOOPERACE JE NEZBYTNÁ

32. CYTOKINY V REGULACÍCH IMUNITNÍ ODPOVĚDI cytokiny: • biologicky aktivní makromolekuly • inducibilní, rozmanité stimuly • funkční po vazbě na buněčný receptor • působení autokrinní, parakrinní, systémové • aktivace buňky cestou JAK, STAT • vyvázány na proteoglykany, nefunkční povrchové receptory • solubilní formy receptorů, přirozené inhibitory, autoprotilátky • produkce omezeným počtem buněčných typů • produkce většinou jaderných buněk • nejvýznamnější zdrojem jsou makrofágy

33. KOMUNIKACE V IMUNITNÍM SYSTÉMU HUMORALNÍ SIGNÁLY mediátory cytokiny lipidové peptidové prostaglandiny kininy hormony vasoaktivní peptidy thromboxany leukotrieny neuropeptidy

34. KOMUNIKACE V IMUNITNÍM SYSTÉMU MEZIBUNĚČNÉ SIGNÁLY - bezprostřední kontakt mezi buňkami - inducibilní (různé podněty) kostimulační interakce akcesorní interakce kognitivní interakce adhezní interakce

35. KOMUNIKACE V IMUNITNÍM SYSTÉMU RŮSTOVÉ FAKTORY FGF, IGF, VEGF, PDGF INTERFERONY reparace tkání angiogeneze I. třída , ,  II. třída  INTERLEUKINY IL-1 až IL-27 CYTOKINY RŮSTOVÉ FAKTORY KRVETVORBY CSF, IL-3, EPO, TPO kooperace T, B, IL-2, 4, stimulace T lymfo IL-12, 18 CHEMOKINY protizánětové IL-10 CXC migrace neutrofilů C, CX3C PLURIPOTENTNÍ PROZÁNĚTOVÉ (zdroj makrofágy) TNF, IL-1 CC migrace makrofágů, eosinofilů, Tlymfocytů

36. I I C C X C C-X-C -chemokiny C V V C C C C C-C -chemokiny ZÁKLADNÍ ČLENĚNÍ CHEMOKINŮ

37. CHEMOKINOVÝ RECEPTOR CCR-5 CCR5 makrofág

38. CYTOKINY – INTRACELULÁRNÍ SIGNÁLY cytokiny konformační změny, oligomerizace receptor pro cytokiny Y Jak(Tyk) kinázy P P dimerizace fosforylace P P S T A T S T A T P S T A T S T A T P P transkripční faktory STAT cytokiny růstové faktory buněčná proliferace transkripce P STAT regulační oblast

39. ADHEZNÍ INTERAKCE V REGULACÍCH IMUNITNÍ ODPOVĚDI • aktivní přenos signálů • adhezní molekuly ovlivňující cytoskelet • buňky a nitrobuněčné přenašečové systémy • multimerní signální komplexy (FAK)

40. A A B A ADHEZNÍ INTERAKCE • AKTIVNÍ PROCESY • receptory  ligandy • (leukocyty  endotelové buňky) exprese adhezní interakce konstitutivní heterotypické inducibilní homotypické buněčné signály inside-out outside-in oligomerisace, konformační změny adhezních molekul activace buněčných kináz (FAK) interakce s cytoskeletem

41. ADHEZNÍ MOLEKULY inducibilní prozánětové cytokiny, chemokiny

42. ADHEZNÍ MOLEKULY cadheriny imunoglobulinová rodina ICAM-1, 2, 3, VCAM-1 selektiny E, P, L - selektiny cukerné ligandy ADHEZNÍ MOLEKULY integrinová rodina heterodimery 1 integriny (VLA) vazba na ECM 7 cílená migrace 2 integriny leukocytární (LFA-1) 3 integriny cytoadheziny

43. Krejsek, 2004

44. ADHEZNÍ MOLEKULY rodina kadherinů rodina imunoglobulinů rodina integrinů rodina selektinů Krejsek, 2004