Inhalt

1. Inhalt • Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition • ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN • RASILEZ zur Hypertoniebehandlung

2. KHK MCI Tod Remodeling: asymptomatische Herzinsuffizienz RISK • Hypertonie • Hyperlipidämie • Diabetes mellitus symptomatische Herzinsuffizienz LVH

3. Das RAAS – ein selbstregulierendes System: Die Blockade führt zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninfreisetzung Direkter Renin Inhibitor ACE Angiotensinogen Renin Der reaktive Anstieg der PRA unter ACE-Hemmer- und ARB-Therapie könnte die antihypertensive und protektive Effektivität dieser Substanzen beeinträchtigen Ang-I Plasma- renin- aktivität Plasma- Renin- Aktivität ACEI Rückkopplung Aldosteron Ang-II ARB ARB AT1-Rezeptor Azizi M et al. Circulation 2004; 109: 2492–2499.

4. Aliskiren unterdrückt die Bildung von Ang I, Ang II und normalisiert die Plama-Renin-Aktivität (PRA) Der angestrebte Zustand:„niedrige PRA + niedriges Angiotensin I + niedriges Angiotensin II“ Klasse PRA Ang I Ang II ACEI ARB Direkter Renin Inhibitor (Aliskiren) ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensinrezeptorblocker; PRA, Plasmareninaktivität. 1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2):243-56

5. Angiotensin II und Endorganschäden Atherosklerose5 Vasokonstriktion2 Vaskuläre Inflammation und Hypertrophie2 Endotheliale Dysfunktion2 Schlaganfall5 Hirn Bluthochdruck1,2 Gefäße AngiotensinII LVH4 Fibrose3 Remodeling2 Apoptose4 Tod Herzinsuffizienz1 Myokardinfarkt4 Herz Glomerulärer Druck6 Proteinurie6 Aldosteron Ausschüttung6 Glomerulosklerose6 Nierenversagen1,6 Niere 1. Nach Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997-1008. 2. Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44. 3. Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24. 4. Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125-130. 5. Beers MH, Berkow R, eds. In: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999:1417-1427. 6. Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34-40.

6. Ang II Das Problem: Angiotensin II hat viele unerwünschte Effekte Plaqueruptur + Thrombose Plötzlicher Herztod Infarkt Ischämie NE Verminderung der Kontraktilität Koronare Herzkrankheit Dilatation und „Remodelling“ Atherosklerose Herzinsuffizienz Risikofaktoren Terminale Herzinsuffizienz Dzau und Braunwald, 1990

7. In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen PRA und kardiovaskulären Ereignissen hergestellt 1993 1997 2004 2008 2009 • Francis, et al. – V-HeFT II: Patienten mit Herzinsuffizienz • ↑ PRA assoziiert mit Gesamtmortalität ↑ • Alderman MH, et al. – Hypertensive Patienten • ↑ PRA assoziiert mit Myokardinfarkt ↑ • Latini R, et al. – Val-HeFT: CHF patients • ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑ • Vergaro G, et al. – CHF patients • ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑ • Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KHK Patienten • ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑ 1990 • Masson, et al. – Val-HeFT: Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz • ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑ Heute Francis et. al. Circulation 1993;87:VI40–8; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8;Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; Vergaro et al.Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract];Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163 KHK = koronare HerzerkrankungCV= kardiovaskulärer

8. Moderate und hohe Baseline-PRA ist assoziiert mit einer Erhöhung der Mortalität/ Morbidität innerhalb von 3 Jahren Niedrige PRA‡ (£0.50 ng/mL/h) Moderate‡ PRA (0.51–2.30 ng/mL/h) Hohe PRA‡ (>2.30 ng/mL/h Ereignisfreies Überleben 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 Log-rank p=0.005 0 200 400 600 800 1000 1200 Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität Aufteilung nach hoch/moderate vs. niedrige PRA beobachtet nach ~1 Monat ‡ Definiert durch recursive Partitionierung Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

9. PRA als prädiktiver Faktor V-HeFT II: • die Inzidenz der Mortalität bei Herzinsuffizienz-Patienten war signifikant erhöht in der Gruppe mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen mit einem normalen Ausgangswert (≤ 16 ng/mL/h). • Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerte, blieb sie dennoch über der in der Gruppe mit normalem PRA (s. Abb.). Francis GS, Cohn JN, Johnson G et al. Circulation 1993;87:VI40–8.

10. PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz T3 T3 T3 T3 Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität. ACE-Hemmer ja ACE-Hemmer nein Beta-Blocker ja Beta-Blocker nein ACE-Hemmer reduzierendie Mortalität, das Restrisiko bleibt jedoch hoch! Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Kumulative Mortalität Log-rank: p<0.0001 Log-rank: p=0.0145 Log-rank: p=0.0098 Log-rank: p<0.0001 0.4 0.4 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.2 0.2 0.2 T1 T1 T1 T1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30 Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) Zeit (Monate) T: Tertile PRA Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei 4.291 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder Beta-Blocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht. Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163

11. PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz • Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie. • Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern. • Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch! • FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht, Angiotensin II isoliert zu blockieren. •  Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI) Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol30(Abstract Supplement):163

12. ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr als 35.000 Patienten zur Organprotektion mit Aliskiren • Das laufende ASPIRE HIGHER Studienprogramm bietet das Potential zur verbesserten kardio-renalen Protektion, über das der ACE-Hemmer und Sartane hinaus • ASPIRE HIGHER wird den Effekt von Aliskiren in 14 Studien mit > 35.000 Patienten prüfen • ASPIRE HIGHER umfasst auch drei laufende und eine geplante Morbiditäts-und Mortalitätsstudie: • ALTITUDE • ATMOSPHERE • ASTRONAUT • APOLLO

13. Mortalitäts-/Morbiditätsstudien mit Aliskiren • Primärprävention bei Älteren (> 65 J. + Risikofaktor o. > 70 J.) • Ergebnisse 2017 • Kardiorenale EP • Ergebnisse 2012 • CHI • Ergebnisse 2013 • CHI nach akuter Dekompensation • Ergebnisse 2012

14. Globale Mortalität im Jahr 2000 Hypertonie Rauchen Hypercholesterinämie Untergewicht Unsafe Sex “Entwicklungsländer” “Industrienationen” Hoher BMI Körperliche Inaktivität Alkohol 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Anteilige Mortalität (in Millionen [Total: 55,861,000]) Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60

16. Aliskiren wirkt signifikant stärker als Ramipril 0 -5 -10 -15 -20 Durchschnittliche Reduktion von Baseline des syst. BD (mmHg) Patients mit Hypertonie und Diabetes Ältere Patienten mit systolischer Hypertonie Patienten mit Hypertonie Andersen et al. 20081 (Woche 12) Uresin et al. 20072 (Woche 8) Duprez et al. 20093 (Woche 12) n=282 n=457 n=278 n=414 n=418 n=444 –11.3 –11.6 –12.0 –14.0 –14.0 –14.7 p=0.02 p=0.0027 p<0.05 Aliskiren 150 oder 300 mg Aliskiren 300 mg 1Andersen K, et al.J Hypertens 2008;26:589–992Uresin Y, et al. JRAAS 2007;8:190–8;3Duprez DA et al. J Hum Hypertens. 2010 Sep;24(9) 600-608 Ramipril 5 oder 10 mg Ramipril 10 mg

17. Aliskiren wirkt signifikant stärker als 25 mg HCT Mittlere BD-Senkung im Sitzen vs. Ausgangswert (mmHg)  msSBP msDBP 12 Wochen 26 Wochen 12 Wochen 26 Wochen 0 −5 −10 −10,3 −12,2 −13,0 −15 *** −14,2 −14,7 ** −17,4 −18,6 −20 *** Aliskiren 300 mg −20,3 * Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg −25 HCT 25 mg HCT/Amlodipin 25/10 mg *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. HCT; msSBP = mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen msDBP = mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen Schmieder RE et al. Circulation. 2009;119:417-425

18. Starke Wirkung in der Kombinationstherapie • In Kombination mit Sartanen • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Valsartan1 • In Kombination mit Diuretika • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber HCT (6,25/12,5/25 mg)2 • In Kombination mit ACE-Hemmern • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Ramipril (5/10 mg); zusätzlich geringere Inzidenz von Husten3 • In Kombination mit Kalziumantagonisten • signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Amlodipin (5mg) mit geringerer Inzidenz für Ödeme4 • In Kombination mit β-Blocker • signifikante zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks gegenüber den Monotherapien5 1 Yarows et al. 2008, 2 Villamil et al. 2007, 3 Uresin et al. 2007 4Drummond W et al. 2007, 5 R. Dietz et al. 2008

20. ALiskiren Left Ventricular Assessment of HypertrophY Randomization Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Vorbehandlung mit ACEI/ARB12 Wochen Losartan 50 mg Losartan 100 mg Ohne ACEI/ARBBehandlung:2 Wochen Aliskiren/losartan 150/50 mg Aliskiren/Losartan 300/100 mg + Zusätzlich Diuretika, CCB, -Blocker und/oder Vasodilatatoren, um Zielwert zu erreichen* Screening &Washout Phase 2 oder 12 Wochen doppelblind 34 Wochen 2 Wochen *Zielwert BP <140/90 mmHg (<130/80 mmHg bei Pat. mit Diabetes) Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537

21. Der Blutdruck war über die gesamte Dauer der Studie in der Kombination niedriger als in der jeweiligen Monotherapie Durchschnittlicher BP im Sitzen (mmHg) Aliskiren Losartan 150 Aliskiren/Losartan 145 140 Systolisch 135 90 n=456 85 Diastolisch 80 Baseline 1 2 4 8 12 20 28 36 Woche Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537

22. Durchschnittliche Veränderung des LVMI versus Baseline nach 36 Wochen (%) Die Aliskiren/Losartan-Kombination verringert den LVMI um ca. 35% verglichen mit der Losartan-Monotherapie – 4.7 * * – 6.4 † * ‡ Aliskiren/Losartan 300/100 mg Aliskiren 300 mg Losartan 100 mg 0 n=123 n=136 n=132 –1 –2 –3 –4 –5 – 5.4 –6 –7 Between-treatment analyses based on least-squares mean data: *p<0.0001 vs Baseline†p<0.0001 für non-inferiority vs Losartan 100 mg; ‡p=0.52 vs Losartan 100 mg Solomon S., Circulation 2009

23. ASPIRE HIGHER: AVOID Die AVOID-Studie, Proof-of-Concept bei diabetischer Nephropathie

24. 1,0 Normoalbuminurie (n=191) 0,9 Mikroalbuminurie (n=86) 0,8 0,7 Makroalbuminurie (n=51) 0,6 0,5 0 1 2 3 4 5 6 Proteinurie als Risikofaktor für die Mortalität bei Typ-2-Diabetes Überlebensrate (Mortalität aller Ursachen) Jahre P<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie P<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie P<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

25. Aliskiren erzielt eine signifikant stärkere Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) als Placebo Mittlere Änderung des UACR in Woche 24 gegenüber den Ausgangswerten (%) 5 2 n=289 0 n=301 −5 −10 −15 −18 −20 * Optimale Therapie+ Aliskiren 300 mg Optimale Therapie+ Placebo * p=0,001 vs. Placebo Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358 (23): 2433-2446

26. ASPIRE HIGHER: ALOFT Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie bei Herzinsuffizienzpatienten

27. ALOFTALiskiren Observation of Heart Failure Treatment n = 302 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >100 pg/mlStratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion Placebo Placebo Aliskiren 150 mg + Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt 12 Wochen Doppelblindtherapie 2 Wochen Vorlaufphase Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (HI) Weitere Messungen: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, hs-CRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, Renin, PRA, Aldosteron und Protein im 24-Stunden-Urin, Herz-Ultraschall, 24-Stunden-Holter-Monitoring zur Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Marker des Glukosemetabolismus (NPG, Insulin, HbA1c und HOMA IR) sowie Lebensqualität (KCCQ) McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

28. ALOFTAliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/mL) Optimale Herzinsuffizienz-Therapie +Aliskiren 150 mg Optimale Herzinsuffizienz-Therapie +Placebo 0 n=156 n=146 −10 −12,2 −20 −30 −40 −50 −60 −61,0 p=0.0160 −70 McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

29. ALOFTPerspektive −10 −20 −10 −20 −30 −40 −50 −60 BNP-Veränderungen vs.Ausgangswert (pg/ml) 1 RALES (3 Monate, Therapie 90er Jahre) Val-HeFT (4 Monate, Therapie 2001) 2 0 3 n=51 n=50 +2 n=1890 ALOFT (3 Monate, Therapie 2008) − 6 0 n=1850 −15 p=0,02 −10 −20 0 n=146 n=156 −30 −34 −12,2 −34 −40 p<0,001 Placebo Spironolacton Aliskiren Valsartan 1. RALES: Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341: 709-717. 2. Val-HeFT: Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675. 3. ALOFT: McMurray JJY et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24. −61 p=0,016

30. Klinisches Profil zeigt Aliskiren als kommenden Goldstandard Sehr gute Blutdrucksenkung in der Monotherapie, stärker als Ramipril und HCT Starke zusätzliche Blutdrucksenkung in der Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hemmern, Sartanen und HCT Nachhaltige 24-Stunden-Blutdruckkontrolle - Trough-to-Peak-Ratio von 98% (300 mg) Sicherheit und Verträglichkeit auf Placeboniveau Einziger RAAS-Blocker, der PRA senkt – hypothesengenerierend! Die Direkte Renin Inhibition könnte der Schlüssel zur verbesserten Organprotektion sein Gutes organprotektives Potential für Herz und Niere auch über ACE-Hemmer und Sartane hinaus wurde in POC-Studien gezeigt. Die Ergebnisse der dazu korrespondierenden Endpunktstudien werden ab 2012 erwartet (ALTITUDE, ATMOSPHERE, ASTRONAUT, APOLLO)

31. Konklusion: • Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition FÜR MICH GESICHERT • ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN • RASILEZ zur Hypertoniebehandlung IN ÖSTERREICH ZUGELASSEN

32. ASPIRE HIGHER: Endpunktstudien zur Kardioprotektion Das ASPIRE HIGHER Studienprogramm beinhaltet 2 Endpunktstudien, welche die Wirksamkeit von Aliskiren bei Herzinsuffizienz-Patienten untersucht: ATMOSPHERE und ASTRONAUT laufen seit 2009.

33. ASPIRE HIGHER: Primärprevention Die APOLLO-Studie wird die Wirksamkeit von Aliskiren in der Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten ≥ 65 ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und mit oder ohne vorherige kardiovaskulären Ereignissen untersuchen. Geplant sind ca. 11.000 Patienten Älter ≥65 Jahre mit zusätzlichen Risikofaktoren oder Älter >70 Jahre Das endgültige Design dieser Studie ist noch nicht entwickelt

34. ASPIRE HIGHER: Endpunktstudie zur Nephroprotektion Die ALTITUDE-Studie läuft seit Oktober 2007. Prüfung, ob Aliskiren bei Zugabe zu einer konventionellen Behandlung bei Typ-2-Diabetikern mit hohem Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse das Auftreten eines kombinierten primären Endpunktes aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen verzögert

35. Plaqueruptur + Thrombose Plötzlicher Herztod Infarkt Ischämie Verminderung der Kontraktilität Koronare Herzkrankheit Dilatation und „Remodelling“ Atherosklerose Herzinsuffizienz Risikofaktoren Terminale Herzinsuffizienz Dzau und Braunwald, 1990