İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI?

1. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ: KİME VE NE ZAMAN UYGULANMALI? Dr.Şule Şengül Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:TANIM Lenfosit Baskılayıcı Ajan ya da İnterlökin-2 Reseptör Antagonisti (IL-2RA) TX

3. Tüm böbrek alıcılarına indüksiyon tedavisi verilmeli midir? • Poliklonal antikorlar ya da IL-2 RA’lar arasında tercih nasıl yapılmalıdır?

4. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AMAÇ • Alıcılarda alloimmun erken T-hücre yanıtını baskılayarak • Erken rejeksiyon ataklarını önlemek • KNİ kullanımını geciktirmek veya düşük doz kullanımlarını sağlamak • Rejeksiyon riskini arttırmadan idame tedavisinde kullanılan bir ya da iki ilacın (KS, KNİ) kesilebilmesini sağlamak

5. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ:AJANLAR • Lenfosit baskılayıcı ajanlar • ALG • ATG • Monomurab-CD3 (OKT3) • Alemtuzumab (humanized) • IL-2RA: IL-2 aracılı lenfosit aktivasyonunu inhibe ederler • Basiliximab (chimeric) • Daclizumab (humanized)

6. İndüksiyon Kullanımı Artıyor.. Transplantation Reviews, Vol 17, No 4 (October), 2003: pp S3-S4

7. 1997-2006 www.unos.org

8. TND, 2008

9. İNDÜKSİYON AJANLARININ ÖZELLİKLERİ American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

10. İNDÜKSİYON TEDAVİSİ?? • Gecikmiş allogreft fonksiyonu insidansı ve ciddiyeti • Akut rejeksiyon insidansı • Uzun dönem allograft fonksiyonu ve sağ kalımı • Mortalite ve morbidite • İnfeksiyon insidansı • Uzun dönem izlemde malignite gelişimi • Maliyet

11. Poliklonal Antikorlar • İnsanda ilk kullanımı 1967’ de olmuştur • Minnesota Antilenfoblast globulinin (MALG) (1990’larda piyasadan çekilmiştir) • ATGAM, 1980’lerde kullanıma girmiştir • Avrupada Anti-human T lenfosit Globulin (Fresenius ATG) kullanılmaya başlanmıştır • Rabbit-Antitimosit globulin (Thymoglobulin), FDA tarafından 1999’da rejeksiyon tedavisinde onaylanmıştır

12. OKT3 / MALG / ALG / ATG + CsAXKS+AZA+CsA • 794 kadavra böbrek alıcısı • 7 randomize kontrollü çalışma değerlendirilmiş • İndüksiyon tedavisi, 24 aylık takip sonunda greft yetmezliğini azaltmaktadır (RR 0.66, 0.45-0.969) J Am Soc Nephrol 8: 1771-1777, 1997

13. Greft kaybı üzerine en olumlu etki yüksek PRA düzeyi olan hastalardır Ann Intern Med. 1998;128:817-826.

14. Thymoglobulin X Atgam • Randomize ve çift kör • N:72 (48 – 24) • İndüksiyon tedavisi • Thymoglobulin: 1.5 mg/kg/gün, en az 7 gün • Atgam: 15 mg/kg/gün, en az 7 gün • İdame tedavisi: KS+AZA+CsA • İzlem süresi 12-23 ay Transplantation 67:1011-1018, 1999

15. Thymoglobulin X Atgam • AR oranı Thymoglobulin grubunda düşük saptanmış (%4 vs %25) • Greft kaybı,ölüm ve AR birlikte değerlendirildiğinde Thymoglobulin grubunun sonuçları çok daha iyi bulunmuş (%98 vs %63) • Yan etkiler değerlendirildiğinde, Thymoglobulin grubunda daha az yan etki gözlenmiş Transplantation 67:1011-1018, 1999

16. Thymoglobulin X Atgam10 Yıllık Sonuçları • Greft kaybı ±ölüm ± rejeksiyon olmaması %48 vs %29 (p=0.01) • AR %11 vs %42 (p=0.004) • Hasta sağ kalımı %75 vs %67 (>0.05) • Greft sağ kalımı %48 vs %50 (>0.05) • Kanser insidansı %8 vs %21 (>0.05) • Bu çalışmada gecikmiş greft fonksiyonu %1 olarak bulunmuş • Poliklonal ajanların ilk dozlarının intraoperatif kullanımı adezyon moleküllerinin, sitokinlerin, kemokinlerin ve reseptörlerinin blokajı bu duruma yol açıyor olabilir Transplantation 86:947-952, 2008

17. Poliklonal Antikor Kullanımı • Plasebo veya tedavisiz kontrol grubuyla karşılaştırıldığında: • AR oranını düşürür • Greft sağ kalımını olumlu etkiler • Özellikle kadavra böbrek alıcılarında ve yüksek immunolojik riskli hastalarda etkinliği daha belirgindir • CMV infeksiyonu, allerjik reaksiyonlar ve hematolojik yan etkiler antikor kullanan grupta daha fazla görülmektedir Nephrol Dial Transplant 1998;13:711-715 Transplantation 2003;75:844-851

18. Thymoglobulin Uygulamaları • Günümüzde en sık kullanılan poliklonal antikordur • “Optimal” doz için genel kabul, toplam 6 mg/kg’dir • Yüksek sensitize hastalarda etkin toplam doz ≤7.5 mg/kg’dir • Genellikle 1.5 mg/kg/gün, 3-5 gün kullanılmaktadır • Yüksek dozda ve uzun süre kullanılması infeksiyon ve lenfoma riskini arttırmaktadır • 3 mg/kg’ nin altındaki toplam dozlar ise AR profilaksisinde yetersiz kalabilir • Tedavi sırasında lenfosit, beyaz küre ve trombosit sayısı izlenmelidir • Hematolojik yan etkileri doz azaltılmasına yanıt verir Transplantation 86:947-952, 2008 Transplantation85: 1425–1430, 2008

19. OKT3 • 1990’ larda kullanılmıştır • Yüksek riskli hastalarda etkinliği gösterilmiştir • İnfüzyonu sırasında gelişen komplikasyonlar • Sitokin fırtınası • Kapiller kaçış sendromu-pulmoner ödem ve solunum yetmezliği • Dozla ilişkili olarak PTLD’ye yol açıyor Transplantation 55:44-50, 1993 Transplantation 54:433-437, 1992 N Engl J Med 323:1723-1728,1990 Am J Transplant 4:222-230, 2003

20. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları:Basiliximab ve Daklizumab • Anti-CD25 monoklonal antikorları • IL-2 reseptörünün alfa zincirine bağlanarak dolaşımdaki IL-2’nin bağlanmasını inhibe ederler • Akut rejeksiyonun tedavisinde etkisizdirler American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

21. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Basiliximab • Basiliximab 0. ve 4.günlerde 20 mg İV dozda kullanılır, reseptör doygunluğu süresi 36±14 gündür • Dozu, ağırlık, cinsiyet, yaş ve etnisite gibi faktörlerden bağımsızdır Transplantation 68:1288-1294,1999

22. Anti-IL-2 Reseptör Antikorları: Daklizumab • Daklizumab, başlangıçta 14 gün aralıklarla 1 mg/kg dozda 5 doz olarak önerilmişti (0, 2,4,6,ve 8.haftalarda) • İzleyen çalışmalar 1 veya 2 doz uygulanmasının da etkin olduğunu gösterdi • İkinci çalışmada ilk hafta içinde 2 kez 1mg/kg uygulamasının 16 hafta (median) IL-2 reseptör blokajı yaptığı gösterildi (dolaşımda CD25 + hücre görülememesi) Am J Transplant 2:568-573,2002 Transplantation 72:1709-1710,2001

23. 1993-2008 American Journal of Kidney Diseases, 54,5, 2009: pp 935-944

24. Prospektif, randomize (1:1), çok merkezli (ABD ve Avrupa) bir çalışma • AR veya gecikmiş greft fonksiyonu riski yüksek kadavra böbrek alıcıları çalışmaya dahil edilmiş • İzlem süresi: 12 ay • rATG: • N:141 • 1.5 mg/kg/gün, 0.- 5.günler (toplam doz 7.5 mg/kg) • Basiliximab: • N:137 • 20 mg/gün 0. ve 4.günlerde • İdame tedavisi: KS+CsA+MMF N Engl J Med 2006;355:1967-77.

27. N Engl J Med 2006;355:1967-77.

28. İntraoperatif ATG kullanımı: • Yüksek riskli hastalarda gecikmiş greft fonksiyonu gelişimini azaltmamaktadır • AR sıklığını ve şiddetini azaltmaktadır N Engl J Med 2006;355:1967-77.

29. N Engl J Med 2008;359:1736-1738.

30. The Cochrane Library, 2010, Issue 3

31. The Cochrane Library, 2010, Issue 3

32. IL-2RA’ların Kullanımı: • KNİ’li standart ikili ya da üçlü tedavide posttx ilk 1 yıl içinde • Greft kaybını azaltırlar • AR’yi azaltırlar • CMV hastalığını azaltırlar • Mortaliteyi etkilemezler • Her iki ajan da eşit düzeyde etkindir • İlk 6 ay içinde • Erken malignite sıklığını azaltırlar • Greft fonksiyonunu iyileştirirler • ATG yerine kullanıldıklarında • Greft kaybı farklı değildir • İlk 1 yılda biyopsi ile gösterilmiş AR oranını arttırırlar • ATG ile karşılaştırıldıklarında • CMV hastalığını ve malignite gelişimini azaltırlar • Ortalama serum kreatinini iyileştirirler • ATG’ye karşı allerjik reaksiyon daha sık gözlenir The Cochrane Library, 2010, Issue 3

33. En az 1 HLA-MM’i olan, kadavra böbrek alıcıları n:212 • İdame tedavisi: KS+MMF+CsA • AR, greft fonksiyonu, hasta ve greft sağ kalımı ve ilaç güvenliği değerlendirilmiş Transplantation 2010;xx: 000–000

34. Transplantation 2010;xx: 000–000

35. İmmunolojik riski düşük hastalarda ilk 1 yılda Dakliziumab=Basiliximab • Yaklaşık %50 düşük maliyeti ve uygulanım kolaylığı basiliximabı öne çıkarmaktadır Transplantation 2010;xx: 000–000

36. ALEMTUZUMAB • Anti-CD52 humanize monoklonal antikordur • T/B lenfositlere, makrofajlara, monositlere ve NK hücrelere bağlanır • 1980’ lerde B-hücreli KLL tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır • Uzun süreli ve ciddi lökopeniye yol açar • 30’ar mg 1-2 doz olarak, periferden kolayca uygulanabilir • Primer olarak transplantasyondan hemen sonraki idame tedavisinin azaltılabilmesi amacıyla kullanılmaktadır • Renal transplantasyonda ilk kez CsA monoterapisiyle birlikte kullanılmıştır. • İlerleyen yıllarda tek başına, KNİ veya sirolimusla birlikte ve MMF-KS ile birlikte kullanıldığı çalışmalar bildirildi • Bu çalışmalardaki greft ve hasta sağ kalımları özellikle, erken dönemde kabul edilebilir görünmektedir Transplantation 68:1613-1616, 1999 / Transplantation 76:120-129, 2003 J Am Coll Surg 200:505-515, 2005 / Am J Transplant 9:355-366, 2009 Am J Transplant 5:1347-1353, 2005 / Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

37. N: 155 N:123 İdame tedavi: MMF+TAK KS post tx 3.günden sonra kullanılmamış.. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

38. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

39. American Journal of Transplantation 2005; 5: 2539–2548

40. 5 Randomize-kontrollü çalışma dahil edilmiş • 3 çalışmada: ALEMTUZUMAB+KNİ monoterapisi X standart 3’lü immunsupresyonla • 4. çalışmada 3 kolda: ATG, ALEMTUZUMAB ve DAKLİZUMAB indüksiyonları • 5. çalışmada: STANDART 3’lü immunsupresyona ALEMTUZUMAB veya ATG indüksiyonu eklenmesi karşılaştırılmış

41. Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

42. Chin Med J 2009;122(14):1692-1698

43. ALEMTUZUMAB • Nadir görülse de ciddi myelosupresyona yol açabilir • Fırsatçı infeksiyon sıklığında artışla ilgili veriler çelişkilidir • Diğer lenfosit sayısı baskılayıcı ajanlara göre PTLD sıklığını azalttığı bildirilmiştir • Humoral rejeksiyon sıklığında artış bazı merkezlerce bildirilmiştir • Tekrarlayan uygulamalar otoantikor ve otoimmun hastalık gelişmiyle ilişkilendirilmektedir Am J Transplant 7:2619-2625, 2007, Transpl Int 19:885-892, 2006 Am J Transplant 5:3009-3014, 2005

44. Randomize kontrollü çalışmalar ve geniş renal kayıt sistemleri verileri kullanılarak geliştirilen bir modelin sonuçlarına göre: • IL-2 reseptör antagonistlerinin kullanımı, hem indüksiyon verilmeyen gruba hem de poliklonal antikor kullanılan gruba göre 20 yıla kadar uzatılan izlemde maliyet avantajı sağlamaktadır Nephrol Dial Transplant 24: 2258–2269, 2009

45. KDIGO KILAVUZU-2009 • Transplantasyondan hemen önce veya o sırada immunosupressif kombinasyonu başlanmalıdır • İmmunsupressif rejimin bir parçası olarak bir biyolojik ajanla indüksiyon önerilmektedir • İlk seçenek IL2-RA’larıdır • Yüksek immunolojik riskli hastalarda lenfosit sayısını baskılayıcı ajanlar kullanılmalıdır

46. İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? • HLA uyumu • PRA düzeyi ve DSA’ların varlığı • Etnisite • Retransplantasyon durumu

47. İNDÜKSİYON TEDAVİSİNİN BİREYSELLEŞTİRİLMESİ? • Düşük riskli hastalar: • ATG ve IL-2RA’ları eşit derecede etkilidir1 • Yüksek riskli hastalarda2: PRA>%30 ve/veya pik PRA >%50 / İlk greftin 2 yıl içinde AR nedeniyle kaybı / 2. ya da 3. transplantasyon • ATG, AR sıklığını azaltır, daha geç ortaya çıkmasını sağlar ve steroid direçli rejeksiyon riskini azaltır • Bakteriyel enfeksiyon riskini arttırır • 1 yıllık greft ve hasta sağ kalımı IL-2RA’lardan farklı değildir • HLA MM sayısı arttıkça IL-2RA’ların, AR üzerine etkisi güçlenir3 1Cochrane 2010 2J Am Soc Nephrol 20:1385-1392:2009 3Am J Transplant 7:1832-1842:2007

48. Standart 3’lü İmmunsupressif Tedavi Durumunda:KS+MMF+KNİ • Non-sensitize alıcı • HLA uyumu tek haplotip • veya daha fazla • Canlı verici • İlk transplantasyon • Sensitize alıcı • Retransplantasyon • Gecikmiş greft fonksiyonu riski • doku uyumuna • bakılmaksızın • Akraba dışı canlı verici • Düşük riskli kadavra • transplantasyonu İNDÜKSİYON TEDAVİSİ VERİLMEMELİ İL-2RA ile İNDÜKSİYON ATG ile İNDÜKSİYON • Yaşlı, malignite öyküsü • olan, pulmoner ya da • kardiak sorunlu hasta

49. YENİ NE VAR? Alefacept :T-hücre apoptosisini azaltırBelatacept:T-hücre aktivasyonunu azaltırSotrastaurin:T-hücre aktivasyonunu azaltırEculizumab: Kompleman aktivasyonunu azaltırBortezomib:B-hücre sağ kalımını kısaltır LFA-3 CD2 T HÜCRE ALEFACEPT APH SOTRASTAURIN IL-2 IL-2 PKC CD80/86 JAK-3 CTLA-4 BELATACEPT CP-690,550 Kompleman IL-6,HLA Ab ECULİZUMAB BORTEZOMİB Nature Reviews 6:160-167, 2010