Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF.

1. Terapia antifúngica empírica e resultados em recém-nascidos de extremo baixo peso com candidíase invasiva J Pediatr 2012;161:264-9 Greenberg RG, Benjamin DK, Gantz MG et al Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)/SES/DF. Apresentação:Danúbia Michetti, Jennifer Emerick e Ricardo Mesquita. Coordenador: Paulo R. Margotto Brasília, 7 de setembro de 2012 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução: • Candida: principal causa de mortalidade em UTI Neonatal (UTIN) • Incidência de candidemia em recém-nascido (RN) de extremo baixo peso (EBP) pode variar de 2 a 20% • Associa-se em 73% dos casos a atraso no desenvolvimento neuropsicomotor • Padrão - ouro para diagnóstico é a cultura de sangue, porém contém pouca sensibilidade ( apenas de 29%) para diagnóstico de infecção invasiva ( em geral com 10 ml de sangue). Em RN de EBP esse valor é ainda menor visto que só conseguimos tirar cerca de 1ml.

3. Introdução • Resultado : atraso de diagnóstico e inicio tardio da terapia antifúngica • Terapia antifúngica empírica: uso do antifúngico em um paciente com suspeita de infecção fúngica antes da disponibilidade dos resultados da cultura e a despeito de resultados negativos da cultura. • Em certos pacientes de alto risco, a terapia antifúngica empírica tem melhorado o prognóstico. • Em adultos a terapia antifúngica empírica melhorou a sobrevivência em pacientes neutropênicos febris • A terapia antifúngica empírica na candidemia neonatal tem diminuído a incidência de infecção disseminada e reduzido a mortalidade • No entanto, os estudos com terapia antifúngica empírica tem sido pequenos e não avaliaram resultados secundários, como displasia broncopulmonar (DBP), retinopatia da prematuridade (ROP), neurodesenvolvimento e lesão final aos órgãos. • Também não há relatos de estudos randomizados avaliando terapia antifúngica empírica em RN de extremos baixo peso

4. Finalidade deste estudo: determinar se a terapia antifúngica empírica está associado com menor mortalidade e morbidade em RN com peso extremamente baixo com infecção fúngica e oferecer a epidemiologia necessária para futuro ensaio randomizado

5. DBP: displasia broncopulmonar • EBP: de extremo baixo peso • EOD: danos final ao órgão • NDI: deficiência do Neurodesenvolvimento • UTIN: unidade de terapia intensiva neonatal - ROP: Retinopatia da prematuridade

6. Metodologia • Este estudo foi uma análise retrospectiva de dados demográficos, clínicos e dados microbiológicos registrados de crianças que receberam cuidados no Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child e Rede de Desenvolvimento Humano de Pesquisa Neonatal • Critérios de inclusão: -Todas as crianças tinham peso ao nascimento < 1000 g, -Idade <120 dias, que receberam cuidados entre Março de 2004 e Julho de 2007, -estiveram vivos em 72 horas, -tiveram pelo menos uma cultura positiva para Candida e espécies a partir de amostra de sangue, urina, fluido cerebroespinhal ou outras fontes estéreis;

7. Metodologia • Consentimento informado para a participação no estudo foi obtido dos pais ou responsáveis • Clearance de Candidas: foi definido como a presença de uma cultura negativa da mesma fonte do qual se obteve resultado positivo • Os desfechos secundários incluíram necessidade de cirurgia para ROP, DBP, EOD, e NDI. • Cirurgia para ROP: incluída a cirurgia a laser, crioterapia, e vitrectomia.

8. Metodologia • BPD foi definida como a dependência de oxigênio suplementar com 36 semanas de idade pós-concepção (IGPC) • EOD foi definida como endoftalmite, endocardite, invasão do parênquima cerebral, abscesso renal ou abscesso hepatoesplênico. • NDI: houve uma abrangente avaliação do desenvolvimento neurológico durante 18-22 meses , que incluiu entrevistas com os responsáveis dos bebes, avaliações psicrométricas mental e de habilidades motoras, bem como exame neurológico e testes de audição e de comprometimento da visão

9. Metodologia Para crianças avaliadas com a Escalas Bayley de desenvolvimento infantil, Segunda Edição (nascidos antes de 2006), o NDI foi definido como Bayley <70 (> 2 DP abaixo da média.).Avalia-se o Índice de Desenvolvimento Mental ou o Índice de Desenvolvimento Psicomotor, paralisia, ausência de visão funcional em ambos os olhos e surdez exigindo prótese auditiva bilateral. Para as crianças avaliadas com as Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil e da criança, Terceira Edição (nascidos em 2006 ou depois), o NDI foi definido como um escore Bayley <70, uma pontuação Função Motora de nível II ou superior, ou paralisia cerebral grave moderada, visão 20-200 bilateralmente (definido como exigir que um objeto seja colocado diretamente na frente do rosto da criança para ele ou ela possa vê-lo), ou permanente perda auditiva que não permiti a criança entender as orientações do examinador e comunicar apesar de amplificação. Para todas as crianças, a paralisia cerebral foi definido como distúrbio não progressivo moderado ou grave caracterizado por tônus anormal em pelo menos uma extremidade e controle anormal dos movimento e postura.

10. NOTA: • Nancy Bayley criou em 1953, uma primeira escala de desenvolvimento, especialmente de habilidades motoras até a idade de 3 anos, que foi posteriormente revisada e ampliada passando a se chamar BAYLEY SCALES OF INFANT DEVELOPMENT (1969). Esta escala foi minuciosamente preparada e padronizada na Califórnia e rapidamente passou a ser utilizada em países anglo-saxônicos. Atualmente pode ser encontrada como referencia de avaliações do desenvolvimento da primeira infância em publicações dos mais diferentes países e centros de pesquisa em todo o mundo. Sua utilização abrange crianças recém-nascidas até 30 meses de idade.Compreende 3 escalas: a Mental, que nos fornece o Índice de Desenvolvimento Mental (MDI); a Psicomotora, que fornece o Índice de Desenvolvimento Psicomotor (PDI) e a escala Comportamental. 

11. NOTA: Podemos obter informações sobre o funcionamento de capacidades sensoriais e perceptivas, discriminação, memória, capacidade em resolver problemas, linguagem, generalização e classificação. Seus itens apresentam uma ordem progressiva de sofisticação na realização das tarefas propostas, permitindo desta forma situar o nível de funcionamento de cada uma das funções avaliadas, o que facilita a compreensão das necessidades da criança e consequentemente a orientação familiar. A avaliação quantitativa, por sua vez é feita através do número das questões ultrapassadas pelas crianças, diminuindo-se daquelas nas quais não se conseguiu alcançar as exigências do teste. O resultado obtido na forma de "score" bruto posteriormente e transformado no índice obtido pela criança através de tabelas por faixas etárias. 

12. NOTA: • Permite avaliar aspectos de motricidade fina, coordenação de movimentos a partir da resposta reflexa até a aquisição de movimento voluntário organizado e portanto do próprio controle que a criança apresenta em relação ao uso de seu corpo. A pontuação segue o mesmo padrão indicado anteriormente para a Escala Mental.

13. NOTA: • Oferece uma avaliação especialmente qualitativa. Baseia-se na observação do comportamento que a criança apresenta durante as sessões de testagem, tanto em relação as atividades como em relação ao examinador e a seu acompanhante (em geral a figura materna). Ou seja, sua interação com as pessoas, objetos, atitudes, interesses, nível de atividade motora, busca ou afastamento da estimulação. • É importante lembrar que a autora refere que sua Escala de Avaliação não apresenta valor preditivo. Apenas sugere o desempenho da criança, no momento e nas áreas avaliadas. Ressalta que não se pode determinar as prováveis interferências que a criança recebe em seu desenvolvimento, especialmente as socio-afetivas. Sua utilização em nosso meio ainda não dispõe de padronização para a nossa população, tendo em vista as características próprias de nossa cultura. Utilizada preferencialmente em ambulatório de Follow-up, usando-se a idade corrigida até os 2 anos. Seu uso tem facilitado o estudo de grupos específicos de crianças acompanhadas nestes Serviços além de facilitar a orientação de intervenções e sugestões de atividades lúdicas diárias do bebê junto a sua família. 

14. Terapia antifúngica empírica foi definida como recepção de um antifúngico sistêmico no dia , ou no dia anterior a primeira cultura positiva para Candida. Antifúngicos sistêmico incluídos foram fluconazol, anfotericina B, anfotericina B preparações lipídicas, 5-flucitosina e equinocandinas (anidulafungina, micafungina e caspofungina) • Foram realizadas análises ajustadas para avaliar as diferenças nos resultados entre crianças que receberam terapia antifúngica empírica e aqueles que não o fizeram

15. Metodologia • Criaram-se escores de propensão para a probabilidade de uma terapia antifúngica (ou seja, a propensão para uma criança a receber ou não empírico terapia antifúngica). Os escores de propensão foram criados a partir de um modelo de regressão logística que previa uso de antifúngico com base na idade gestacional, no peso de nascimento, idade pós-natal, cultura positiva, sexo, raça, cirurgia anterior para enterocolite necrosante ou perfuração intestinal, presença de um cateter central, hiperglicemia, presença hipoglicemia, de um tubo endotraqueal, o uso sistêmica de esteróides, contagem de plaquetas, dias de exposição a antibióticos, e quantidade de fluidos enterais recebido nas 24 horas anteriores horas.

16. Metodologia • Dados clínicos foram coletados no dia ou durante a semana anterior da primeira cultura positiva para Candida. Criaram-se, então, os modelos com e sem estratificação por escore • Modelos de regressão de Cox produziu hazard ratios e ICs a 95% para cada covariável e modelos de regressão logística foram utilizados para gerar Odds ratio (OR) com IC de 95%. Um valor de P <0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizados utilizando SAS versão 9 (SAS Institute Inc.)

17. Tabela I: 136 RN preencheram os critérios para o estudo. A mediana da idade gestacional foi de 24,9 semanas (IQR, 24-25,9 semanas), a mediana de peso foi de 683g (IQR, 615-820g), a mediana de idade na primeira cultura positiva foi de 20 dias (IQR, 12-33 dias) e 59 de 1236 RN estudados (43% foram do sexo feminino).Sem diferenças entre os dois grupos (terapia antifúngicas empírica e não terapia antifúngica empírica) quanto a idade gestacional, peso, idade da primeira cultura positivas, peso ao nascer, sexo ou raça; 62% dos RN que receberam terapia antifúngica empírica receberam anfotericina B, 23% receberam preparação lipídica de anfotericina B. O intervalo mediano entre o início a terapia antifúngica empírica e o dia da cultura positiva para Candida foi de 2 dias (IQR, 1-54 dias). O patógeno mais comum isolado foi C. albicans e C. parapsilosis

18. Resultados

19. Tabela II. 47 dos 136 crianças (35%) morreram;a incidência de NDI foi 32%; a taxa de morte ou NDI com 18-22 meses ajustado para a idade foi de 60%. A mediana para o clearance de da infecção foi de 6 dias; A taxa de cirurgia para ROP foi de 32%, a incidência de DBP foi de 63% e a incidência de lesão final aos órgãos foi de 6%

21. TABELA III. Os modelos com ou sem estratificação por escore de propensão produziu resultados semelhantes. No entanto, NDI ou morteaos 18-22 meses de idade corrigida, a incidência foi menor nas crianças que receberam terapia antifúngica empírica (50% versos 64% (OR:0,27;IC a 95%:0,08-0,89-P=0,03) Este resultado não mudou quando foram excluídas 63 crianças que receberam fluconazol profilático á época da primeira cultura positiva (OR:0,25;IC a 95%: 0,08-0,82 – p=0,02).

22. Resultados

23. Discussão • Embora exista Guidelines para terapia empírica para outras infecções nos RN, tais como infecções por Streptococcus do grupo B, tais recomendações não são disponíveis para tratamento empírico de infecções fúngicas • Buscou-se determinar se a terapia antifúngica empírica foi associada a uma maior sobrevivência e menor comprometimento neurológico Houve menor comprometimento neurológico em lactentes que receberam terapia antifúngica com 18-22 meses de idade corrigida

24. Discussão • Estudos randomizados, em crianças e adultos com câncer, febre e neutropenia, mostraram claro benefício clínico do uso da terapia antifúngica empírica mas sem nenhuma comprovação sobre a sobrevida • Estudos retrospectivos analisaram pacientes com infecção documentada por Candida para determinar o efeito da terapia antifúngica sobre a mortalidade , que foi associada a uma melhor sobrevida em uma coorte de 199 pacientes(29 crianças e 11 prematuros) (referência 18). • Estudo com 157 adultos com candidemia, o atraso de mais de 12 h no tratamento foi um fator de risco independente para a mortalidade (referência 28).

25. Discussão • Em um relato de 13 pacientes com infecção por Candida, 10 de 13 (77%) receberam terapia empírica inadequada. O estudo não aborda o efeito da terapia antifúngica utilizada isoladamente, no entanto a mortalidade foi maior nos pacientes que receberam terapia empírica inadequada para qualquer organismo bacteriano ou fúngico(43%) do que em pacientes que receberam terapia adequada(13%) (referência 29). • Estudo retrospectivo com 51 crianças com candidíase mostrou redução na mortalidade absoluta de 12% quando os pacientes estavam com a terapia antifúngica apropriada (referência 2). .

26. Discussão • Estudo retrospectivo em um único Centro (estudo de Procianoy RS et al) (referência 20) , onde a terapia antifúngica empírica foi iniciada no momento da avaliação nos bebês com peso < de 1500 g com sinais clínicos de infecção ou neutropenia,expostos a antibióticos de largo espectro por pelo menos 7 dias e tiveram pelo menos 1 dos seguintes fatores de risco: nutrição parenteral,ventilação mecânica,corticoterapia pós-natal,exposição a um bloqueador do receptor de histamina H2 ou sinais de infecção mucocutânea por Candida. O óbito ocorreu em 61% (11 de 18) das crianças com Candida antes do início da terapia antifúngica,após instituição da terapia empírica nenhuma das 6 crianças com sepse por Candida faleceu Os resultados destes estudos são consistentes com os achados do presente estudo sobre o possível benefício da terapia antifúngica empírica.

27. Discussão • A mortalidade de 35% e a incidência de morte ou alterações neurológicas no presente estudo condizem com estudos anteriores (referências 4, 30) de crianças com infecção por Cândida • A identificação precoce de crianças afetadas é essencial para permitir o início da terapia, porém a hemocultura leva em média 2 dias para se positivar e pode gerar resultados falso negativos • Além da limitação exames laboratoriais para detectar a candidíase invasiva, os clínicos tem demonstrado uma incapacidade para diagnosticar a infecção clínica (referência 21)

28. Discussão • O uso rotineiro da terapia antifúngica empírica em crianças com risco de infecção por fungos poderia eliminar esses atrasos, diminuindo a mortalidade e melhor resultado no desenvolvimento neurológico. • No entanto, o uso rotineiro de terapia antifúngica empírica poderia aumentar a exposição a agentes antifúngicos e assim, expor o paciente a possíveis efeitos colaterais. • Dada a baixa sensibilidade dos métodos laboratoriais para a detecção de candidíase invasiva a duração da terapia em lactentes com culturas negativas ainda é controverso. • Os autores do presente estudo sugerem que o tratamento pode ser interrompido mas a criança tem que ser cuidadosamente monitorizada para uma possível deterioração clínica.

29. Discussão • O uso da profilaxia com fluconazol para a prevenção da infecção fúngica invasiva não foi avaliada nesse estudo • Embora vários estudos randomizados em crianças demonstraram a eficácia da profilaxia com fluconazol em prevenção da infecção fúngica e redução da colonização (referência 3,31), a profilaxia de rotina não é recomendada para todos pelo risco(referência 32) de desenvolvimento de resistência e efeitos colaterais da droga. • Vários estudos retrospectivos tem avaliado o uso de nistatina oral como profilaxia em prematuros, havendo sugestão de uma possível diminuição de infecções fúngicas, mas faltam estudos randomizados (referência 33,34) • Mas se a profilaxia fosse oferecida a muitos prematuros, como os de peso ao nascer <750g, candidíase invasiva seria uma preocupação para os RN mais prematuros, para as crianças que vão à cirurgia.

30. Discussão • Profilaxia antifúngica em populações que têm indicação (receptores de células-tronco,por exemplo), reduz mas não elimina infecções fúngicas invasivas (referência 35). A infecções invasivas fúngicas podem ocorrer em crianças recebendo profilaxia antifúngica. • Independente da existência ou não da terapia antifúngica, deve-se considerar o uso da terapia antifúngica empírica em lactentes submetidos à avaliação para sepse por descompensação clínica.

31. Discussão • Limitações do estudo: • Não é um estudo randomizado.Modelos de regressão e escores de propensão podem ignorar variáveis significativas que influenciam os resultados que tem a maior probabilidade de ser equilibrados em estudos randomizados • Danos final aos órgãos: pelo pequeno número de crianças que apresentavam esse resultado • O estado neurológico era avaliado em apenas uma visita • A utilidade da terapia empírica antifúngica será melhor avaliada com um ensaio randomizado e com adequado poder. As UTI cuidam de um número crescente de prematuros extremos, sendo essencial o estabelecimento de diretrizes para terapia antifúngica

32. ABSTRACT

38. Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.brDr. Paulo R. MargottoConsultem também

39. Os autores avaliaram a eficácia do uso empírico de um Guidelines na redução da mortalidade por infecção comprovada por Candida. • A mortalidade por candidemia foi analisada durante um período de 5 anos: • 1-Período I: janeiro de 2000 a junho de 2002, durante o qual cada neonatologista iniciou a terapia antifúngica de acordo com o seu próprio critério baseado na suspeita clínica ou presença de hemocultura positiva. • 2. Período 2: julho de 2002 a dezembro de 2004: durante o qual a terapia antifúngica foi realizada seguindo o Guidelines. • Os mesmos neonatologistas trabalharam na UTI Neonatal durante o mesmo período e todos aderiram ao Guidelines do período 2. O Guidelines indicava a terapia antifúngica nos seguintes critérios: • 1-peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente • 2-+sinais clínicos de infecção e ou neutropenia • 3-uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina e ou cefalosporina de terceira geração) por 7 dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica, uso de corticosteróide pós-natal, uso de bloqueadores H2 ou candidíase mucocutânea.

40. Resultados: • Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0,016).

41. Um total de 3178 RN foi admitido ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre durante o período de estudo: 1607 no período 1 e 1571 no período 2. A terapia antifúngica foi usada em 149 RN: 72 (4,5%) no período 1 e 77%(4,9%) no período 2 (p=0,63). Todos os 149 tiveram cateter vascular central e receberam antibióticos de amplo espectro (vancomicina mais cefalosporina de terceira geração) antes da terapia fúngica. Não houve diferença entre os 2 períodos quanto ao número de RN de muito baixo peso, aqueles requerendo ventilação mecânica e nutrição parenteral.Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto ao número de pacientes com hemocultura e/ou cultura do LCR para Candida sp: no período 1, 18(1,1%); no período 2, 6(0,4%) (p=0,027). Houve uma diferença significativa entre os 2 períodos quanto à mortalidade: 11 RN (61%) morreram devido à infecção por Candida no período 1 (sete com C. albicans, 2 com C. parapsilosis e 2 com Candida sp) e nenhum no período 2 (p=0,016). Este achado sugere que o uso de um Guidelines empírico para a infecção neonatal por Cândida diminui a mortalidade.

42. Estudos recentes têm evidenciado que o uso profilático de fluconazol é efetivo na prevenção de infecção invasiva por Cândida, uma vez que estes RN têm alta prevalência de sepse fúngica. Há um risco potencial do desenvolvimento de resistência com o uso prolongado de fluconazol. O uso de um Guidelines para terapia fúngica empírica pode diminuir a mortalidade por sepse fúngica sem a ocorrência de resistência. • O Guidelines usado pelos autores não aumentou o uso de terapia antifúngica, uma vez que o número de RN tratados em ambos os períodos foi o mesmo. A maior limitação do estudo foi a comparação com controles históricos. No entanto, a prevalência da infecção fúngica neonatal não suporta um ensaio clínico randomizado. As características da população de ambos os períodos foram semelhantes, o que diminui a importância desta limitação. • O uso de uma terapia empírica precoce reduz a taxa de disseminação de infecção fúngica e diminui também a possibilidade de hemocultura positiva. Os autores sugerem que o melhor resultado no grupo 2 foi baseado no fato de que ambas tentativas de diagnóstico da infecção fúngica e o início da terapia antifúngica empírica foi mais precoce no período 2 do que no período 1. Os autores concluem que um Guidelines pode resultar na diminuição da mortalidade por sepse comprovada pro Cândida na UTI Neonatal.

43. TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE • O benefício (redução da mortalidade) é maior que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Bejamin e cl (2003) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características: • -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia; • -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia; • -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional. • A suspeita clínica deve ser baseada na presença de fatores de risco Procianoy propõe o tratamento empírico nas seguintes condições (4o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro. 29-28 de agosto de 2005): RN <1500g ou RN com mal estado geral (clínica de infecção e/ou neutropenia-abaixo de 1500 neutrófilos e /ou hiperglicemia de difícil controle, uso de antibióticos de amplo espectro ou pelo menos 7 dias de cefalosporina de terceira geração, carbapenêmicos e/ou vancomicina com um ou mais dos seguintes fatores associados: -nutrição parenteral com lipídios -uso de corticosteróides -uso de bloqueador H2 -ventilação mecânica -candidíase mucocutânea

44. Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor. • Na vigência de cultura positiva para fungos, os cateteres centrais devem ser removidos. A imediata remoção do cateter venoso central é um importante componente no manuseio de pacientes com sepse por Candida relacionada ao cateter. A retenção do cateter nos pacientes colonizados por Candida tem sido associado com prolongada fungemia, altas taxas de falha na terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte. O estudo de Lewis e cl (2002), evidenciou que nenhum regime terapêutico antifúngico mostrou-se eficaz para erradicar completamente a colonização de Candida relacionada ao cateter. Os resultados deste estudo reforçam a recomendação de remover imediatamente o cateter venoso central nos pacientes com candidemia.

45. DURAÇÃO DO TRATAMENTO DA SEPSES FÚNGICA A literatura discute a duração. A dose acumulativa recomendada é 30mg/Kg. Se tivermos infecção fúngica com cultura positiva, faremos hemocultura até que as mesmas tornem-se negativas. Consideramos resistência a anfotericina se depois de 10-14 dias a hemocultura para fungo continua positiva. Habitualmente o tratamento dura 3-4 semanas. Quando iniciamos a anfotericina (pelos fatores de risco) e a hemocultura se mostra negativa, não há um tempo estabelecido (a grande maioria trata de 2-3 semanas). • FALHA DO TRATAMENTO DA INFECÇÃO FÚNGICA COM A ANFOTERICINA Na falha, ou seja, a permanência de cultura positiva para fungo na vigência do uso de anfotericina, associar o Fluconazol. Não são drogas antagônicas.

46. O que deveria ser feito se tivéssemos de responder a pergunta: Você faria a profilaxia da infecção fúngica no RN de extremo baixo peso? Precisamos de estudo randomizado envolvendo população de RN que mais vai se beneficiar, ou seja, fazer uma terapia focada. E novamente friso, o risco de introduzir de forma generalizada o uso do fluconazol, pois é uma das poucas coisas disponíveis que temos hoje para o tratamento das infecções do sistema nervoso central. • Outras abordagens importantes: detecção precoce da infecção. A terapia empírica, talvez seja este o momento e a droga a ser usada seria a anfotericina, apesar da sua toxicidade. • No presente momento não estamos prontos para fazer a profilaxia geral com o fluconazol. Um estudo pode vir a ser feito para se chegar a uma terapia focada. • O que fazer com a colonização fúngica traqueal e cutânea? Esta questão não está respondida. Cabrera (Fluconazole prophylaxis against systemic candidiasis after colonization: a randomized, double-blinded study. J Perinatol 2002;22:604) não encontrou qualquer diferença estatisticamente significativa na incidência de infecção invasiva fúngica o grupo placebo versus grupo que recebeu fluconazol (Risco relativo;0,29; IC a 95%:0,01-5,79).

47. Com o uso de dose profilática intermitente de fluconazol a RN pré-termos de alto risco, diminuiu a candidíase invasiva de 15,3% para 6,2% durante o período da profilaxia. No entanto, a duração da nutrição parenteral, do cateter central e as taxas de enterocolite necrosante foram significativamente maiores no período da profilaxia, além de não ocorrer diminuição na mortalidade ,sem diferença no tempo de internação e maior necessidade de 3 antifúngicos no grupo do fluconazol profilático

48. Quanto à terapia empírica: o benefício (redução da mortalidade) é maior de que o risco (complicações da anfotericina B). O início precoce do tratamento pode melhorar o prognóstico, minimizando complicações. O estudo de Benjamin e cl (Empirical therapy for neonatal candidemia in very low birth weight infants. Pediatrics 2003; 112:543-7)) propõe o início da terapia na suspeita de sepse (realizar sempre a hemocultura antes) tardia, especialmente nos RN que apresentam as seguintes características: • -<25 semanas, com ou sem a presença de trombocitopenia • -RN entre 25-27 semanas que fizeram uso de cefalosporina de terceira geração ou de carbapenêmicos até 7 dias antes da suspeita, mesmo que não apresentem trombocitopenia • -RN com trombocitopenia inexplicada, independente da idade gestacional

49. As infecções fúngicas têm sido cada vez mais descritas, principalmente nos recém-nascidos (RN) de muito baixo peso internados no Setor de Terapia Intensiva. Estima-se que ocorra em 1,2% dos RN que ficam internados na UTI por mais de 3 dias( RN <1500g: 4-15%) e a taxa de mortalidade seja de 30-75%. A nível mundial, 10% dos recém-nascidos com peso ao nascer < 1000g apresentam infecção fúngica. Nos RN <750g, acima de 20% apresentam infecção fúngica invasiva.Elas podem estar presentes ao nascimento ou serem adquiridas mais tardiamente. • A Candida albicans é o fungo mais frequentemente isolado (75% das infecções fúngicas neonatais). Espécies não-albicans podem estar envolvidas, porém, com menos freqüência: Candida tropicalis (10%), Candida parapsilosis (6%), sendo que alguns estudos apontam a Candida parapsilosis como um agente importante de infecção em pré-termos de muito baixo peso (25%). A Malassezia furfur está associada à infusão de nutrição parenteral contendo lipídios através de cateter central e tende a ser epidêmica. Outros fungos não pertencentes ao gênero Candida são muitos raros.

50. TRATAMENTO É mandatória a retirada do cateter central que o RN estiver usando no momento do diagnóstico da infecção, pois sua manutenção está associada à candidemia persistente, altas taxas de falha terapêutica, além do risco de complicações metastáticas e morte (36% mais chances de êxito letal comparado com 0% quando houve a retirada do cateter). • TRATAMENTO EMPÍRICO PRECOCE O tratamento empírico precoce muitas vezes se impõe uma vez que o resultado definitivo da hemocultura é demorado e a instituição precoce da terapêutica específica pode modificar o prognóstico nas populações de alto risco para candidemia sistêmica, portanto, o benefício (redução da mortalidade) é maior do que o risco (complicações da anfotericina B). Quando há suspeita de sepse neonatal tardia, o tratamento antifúngico empírico está indicado nos seguintes casos, conforme estudo de Benjamin et al e Procianoy et al: • Peso ao nascer menor que 1500g ou RN muito doente • Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia • Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina de terceira geração) por 7dias ou mais em associação com um dos seguintes fatores: • nutrição parenteral • ventilação mecânica • uso de corticosteróide pós natal, • uso de bloqueadores H2 • candidíase mucocutânea. • Iniciar com ANFOTERICINA B na dose de 1 mg/Kg/dia após a coleta de hemocultura e líquor.