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Farmacocinética en el paciente crítico

Farmacocinética en el paciente crítico. Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas. Diciembre, 2011. Introducción. El paciente crítico tiene un espectro de disfunción orgánica Se requiere tratamiento con una variedad de medicamentos

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Farmacocinética en el paciente crítico

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Presentation Transcript

  1. Farmacocinética en el paciente crítico Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas Diciembre, 2011

  2. Introducción • El paciente crítico tiene un espectro de disfunción orgánica • Se requiere tratamiento con una variedad de medicamentos • Para individualizar cada paciente es necesario conocer algunos principios generales de los procesos que se afectan en los pacientes críticos

  3. Manejo del paciente crítico Lograr una concentración efectiva y segura de medicamentos depende de factores del medicamento y de factores del paciente

  4. Definiciones Farmacocinética Farmacodinamia Estudio de los procesos bioquímicos y fisiológicos de los medicamentos, mecanismos de acción y relación entre concentración y efecto Que le hace el medicamento al cuerpo Estudio de los procesos que determinan la concentración de un medicamento en su sitio de acción Que le hace el cuerpo al medicamento

  5. Mecanísmosfarmacocinéticos básicos Metabolísmo Excreción de metabolítos Excreción del medicamento Absorción del medicamento Transporte en sangre Distribución en los tejidos Boucher, B. et al. Pharmacokinetic Changes in Critical Illness, Crit Care Clin 22 (2006) 255– 271

  6. Conceptos básicos

  7. Absorción Absorción en el paciente crítico • Farmaco: Tamaño, solubilidad, lipofilicidad, pKa, estabilidad • Entorno: pH, flujo sanguíneo, área de superficie, motilidad GI Vía de elección: I.V para la mayoría de los medicamentos Inicio – Predictibilidad - Titulabilidad

  8. Enoxaparina Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 5 1405

  9. Absorción enteral • Para medicamentos que se absorben entre el estomago y el cólonpuede existir metabolísmo de primer paso • Flora enzimas intestinales, hepáticas, pancreáticas pueden inactivar medicamentos (morfina, propranolol) ó activarlos (Enalapril, Enalaprilat) • Para conversión de ciclosporina oral a IV: dosis por 1/3 • Varía si se administran otros medicamentos como Itraconazol

  10. Absorción Reducida absorción intestinal Atrofia intestinal Hipomotilidad Por ileo, falta de estímulo, medicamentos Especialmente opioides Puede comprometer vaciamiento gástrico Posible alteración en absorción • Vellosidades disminuidas • Función celular comprometida • Función enzimática comprobada disminuida • Posible alteración en absorción

  11. Alteraciones en función de barrera Paciente con sepsis Efecto de citoquinas y efecto citopático de endotoxina Causa un área menor de absorción Incremento relativo de poros grandes Posibles alteraciones secundarias en absorción

  12. Absorción Incompatibilidad física • Alteraciones en pH intestinal y su influencia en el estado de ionización de los medicamentos • Ejemplo: Requerimento de pH ácido para absorción de Itraconazol vs Profilaxis enfermedad ácido péptica • Otro problema es la administración concurrente con nutrición enteral • La warfarina se une a la formula Evidencia in vitro. El PT se prolonga cuando se suspende la vía enteral • Fenitoina, minociclina y tetraciclina: Evidencia clínica • Datos inconcluyentes para fluconazol y ciprofloxacina

  13. Distribución • La distribucióndepende de variosfactores, incluyendo: • Gastocardiaco, unión a proteinas, permeabilidad de los tejidos, liposolubilidad, pH del ambiente, pKa del medicamento. • Modeloscomplejosparaincorporarestas variables, sin embargo el modelobicompatimentalfuncionabienpara la mayoría de los medicamentos

  14. Distribución Aplicación clínica del VD Dosis de carga C=D/Vd C x Vd=D

  15. Distribución Concentración objetivo Regimen empírico Guiado por antibiograma El antibiograma reporta la MIC Se pueden medir concentraciones pico y valle Tanto subdosificación como sobredosificación Previene falta de efecto y toxicidad

  16. Distribución Farmacocinética de acuerdo a parametrosfarmacodinámicos • Concentración pico blanco para aminoglucosidos: 8 a 10 veces la MIC • Area sobre la MIC: 100mgxh/L en 24 horas • Regimenes de ¨dosis de intervalos extendidos¨ • Menos nefrotoxicidad • igual ototoxicidad • Efecto postantibiotico Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294

  17. Distribución Aplicación: Problema con los Macrólidos • Adulto joven, sepsis por Pseudomona, 1.65cm estatura, peso 80kg al ingreso y 100kg luego de reanimación. • IBW: 60kg • VD trobamicina: 0.25 L/kg • Concentración blanco: 8mg/L DOSIS DE CARGA: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg vs

  18. Distribución • Definitivamente, 20L en reanimación cambian la farmacocinética…. Rea RS, Capitano B. Optimizing use of aminoglycosides in the critically ill. SeminRespirCrit Care Med. 2007 Dec;28(6):596-603. Review. Mann HJ, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill patients with sepsis.ClinPharm. 1987 Feb;6(2):148-53. Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS. 2011 - Volume 71 - Issue 17 - pp 2277-2294

  19. Distribución Efecto del aumento del VD • Macrolidos: Hidrofílicos VD influenciado por componente hidrofílico en tejido adiposo + “Tercer espacio” • El VD se puede considerar: VD usando el IBW + Componente hídrico del tejido adiposo: 10% del exceso en Kg + Exceso en peso por tercer espacio en Kg = (0.25 L/kg x 60 Kg) + (0.10 x 20kg) + (100 kg – 80 kg) = 37L

  20. Distribución Dosis de carga ajustada al nuevo VD • VD x C = D • 37 L x 8 mg/L = 296 mg DOSIS DE CARGA con VD no ajustado: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg

  21. Obtención de datos sobre medicamentos Micromedex™ Cerner Multum™ Wolters Kluwer™

  22. Ejemplos de VD

  23. Dosis de mantenimiento Consideraciones: t1/2 del medicamento Indice terapéutico Carácterísticas del paciente Efecto deseado Factores logísticos Ke, cinética de eliminación • Paciente crítico tiene cambios en el Cl y en el VD • MD = CL x Cp • Infusión contínua vs Bolos

  24. Dosis-intervalo de administración para ampicilina 6.6 mg/kg cada 12 horas 11 mg/kg cada 6 horas Siempre considerar la farmacodinámia 15 mg/kg cada 8horas 22mg/kg cada 12 horas

  25. Distribución Unión a proteinas plasmáticas • La fracción no unida a proteinas tiene cambios significativos en el paciente criticamente enfermo • La fracción no unida se distribuye libremente a varios tejidos tisulares aumentando el VD • Otras consideraciones en metabolísmo • Por este tipo de alteraciones es necesario monitorizar niveles en el paciente criticamente enfermo

  26. Distribución Efecto de la temperatura *Estudio en perros Ratio > 1 preferencia en distribución Ratio < 1 distribución restringida Ratio 1 No preferencia

  27. Metabolísmo • CLH=Q x E • E = fu x CLint/[Q + fu x CLint] • Razón de extracción: • Alto: >0.7 • Intermedio: 0.3 – 0.7 • Bajo: <0.3

  28. Relación fracción de extracción y flujo hepático

  29. Ejemplos de medicamentos

  30. Metabolísmo Flujo sanguíneo hepático • Variaciones aumentan o disminuyen la Cl hepática • Se afetan más los que tengan alta fracción de extracción: Ejemplo midazolam, bbloqueadores, lidocaina.. • Los de alta extracción son flujo dependientes • Sepsis: estado hiperdinámico vs hipodinámico • Estados de falla: Shock, IAM, falla cardiaca bajan Cl hepático • Ventilación mecánica, vasoconstrictores, vasodilatadores

  31. Metabolísmo Depuración intrínsica hepática • Metabolísmo de fase I más importancia clínica que fase II • Pacientes con SIRS: las catecolaminas inhiben CYPs • Pacientes de TEC: Aumento de metabolísmo y disminución de efecto de anticonvulsivantes • Se recomienda suplemento proteico agresivo McKindley DS, et al. Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy 1998;18(4):759–78.

  32. Interacciones en CYPs

  33. Hinderling, T. et al. TherDrug Monit 2005;27:71–85

  34. Revisión de mediciones de influencia del pH en unión a proteinas Hinderling, P. et al. TherDrug Monit 2005;27:71–85

  35. The 25 drugs in a list of 456 drugs14,15 for which protein binding may influence clinical drug exposure after nonoral administration, with use of cutoffs of >70% for protein binding (fu < 0.3) and 0.28 Qorgan for clearance

  36. Metabolísmo Unión a proteínas • Stress disminuye Albúmina y aumenta AAG • En quemados aumento de 2 a 3veces AAG y disminución de 2 veces la Albúmina • Medicamentos acídicos (diazepem) que se unen a la albúmina aumentan fracción libre • Medicamentos básicos que se únen más a AAG (meperidina, propranolol, lidocaina) disminuye su fracción libre

  37. Recomendaciones en enfermedad hepática

  38. Excreción • Depuración de medicamentos o metabolitos dependiente de función renal: Compromiso multifactorial en pacientes críticos • Pacientes críticos con falla renal vs pacientes sin falla renal

  39. Excreción Pacientes críticos sin falla renal: • Potencial de niveles subterapeuticos vs tóxicos

  40. Relación vida media vs Cl-Creatinina

  41. Efecto de la terapia de remplazo renal • Cuando ajustar dosis • Cuando dar dosis extra • Medicamentos dializables

  42. Excreción Pacientes con TRR

  43. Monitoreo de niveles terapéuticos • Alta variabilidad • Niveles pico y valle • Anticonvulsivantes, inmunosupresores, antibioticos, digoxina • Metabolismo tipo Hoffman preferidos

  44. Conclusiones Factores que aumentan Factores que disminuyen GC aumentado Aumento en el Vd Absorción disminuida • Disfunción renal • Disfunción hepática • Disfunción cardiaca Aproximación multidisciplinaria, valorar riesgo beneficio Algunos medicamentos requieren corrección de dosis Algunas alteraciones pueden no tener impacto clínico..

  45. Gracias.

  46. Power, B. et al. Pharmacokinetics of Drugs Used in Critically Ill Adults, ClinPharmacokinet 1998 Jan; 34 (1): 25-56

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