Papel de las quimioquinas...

1. Papel de las quimioquinas... • Reclutan células inflamatorias y promueven el crecimiento tumoral en forma autócrina • Las activas serían CXC (CXCL1, 2, 3 y 8) • Las CXC (C-Glu-Leu-Arg-C o ELR+) son proangiogénicas. Ej. CXCL12-CXCR4. • Mecanismo: células estromáticas liberan CXCL12 que promueve la síntesis de VEGF-A en células endoteliales y aumenta en ellas la expresión del CXCR4. • CXCL12 promueve también la metástasis, pues un aumento en el órgano blanco (pulmón, higado médula ósea, ganglios linfáticos) sería quimiatractante de células tumorales que expresan CXCR4.

2. Balance de citoquinas y quimioquinas que regulan el crecimiento neoplásico • Tumores que producen pocas citoquinas o no las producen o citoquinas antiinflamatorias= crecimiento restringido por poca respuesta inflamatoria y poca neovascularización. • Tumores con citoquinas proinflamatorias abundantes= potenciación de la angiogénesis y crecimiento del tumor. • Tumores muy infiltrados de monocitos/neutrófilos puede estar asociado con citotoxicidad, angiostasis y regresión del tumor.

3. Mps inflamatorios y daño en el ADN de células en proliferación • Modelo Convencional • Los macrófagos, neutrófilos y linfocitos  inflamatatorios generan especies reactivas de oxígeno, nitrógeno y productos de peroxidación lipídica (malonaldehído, 4-hidroxi-2-nonenal) • rotura de las hebras de ADN, mutaciones oncogénicas, cambios en la transcripción, supresión de las vías genómicas de reparación. Refutación: los sistemas antioxidantes endógenos (GSH, catalasa, SOD, GSH peroxidasa) son suficientementes par minimizar el riesgo de cáncer por inflamación crónica. Collins AR. Oxidative DNA damage, antioxidants, and cancer. Bioessays 1999;21:238–46.

4. Modelo de Inactivación epigenética Existen 2 procesos complementarios: i)nucleófilos daño ADN ii)daños en centinelas genómicosej. Factor de transcripción de p53. Encaja con i)inducción ii) promoción • Cél wtp53 tienen en estado estacionario [p53] por regulación post traduccional. • Después del daño genómico disminuye la degadación de p53 y se acumula como un homotetrámero que transactiva genes que arrestan el ciclo celular (p21), reparan el daño del ADN y autorregulan su degradación o propagan la apoptosis (BAX). • Cél mutp53: i) Clase I o “contacto”: retienen la conformación de wtp53 pero residuos distintos en la zona de unión al ADN ii) Clase II o “conformacional”:alteración en residuos que alteran la conformación.

5. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes.Mantovani A, Sozzani S, Locati M, Allavena P, Sica ATrends Immunol 2002 Nov 23:549-55AbstractMononuclear phagocytes are versatile cells that can express different functional programs in response to microenvironmental signals. Fully polarized M1 and M2 (or alternatively activated) macrophages are the extremes of a continuum of functional states. Macrophages that infiltrate tumor tissues are driven by tumor-derived and T cell-derived cytokines to acquire a polarized M2 phenotype. These functionally polarized cells, and similarly oriented or immature dendritic cells present in tumors, have a key role in subversion of adaptive immunity and in inflammatory circuits that promote tumor growth and progression. Th2 IL-4 IL-10 GM-CSF IL-13 Th1 IFNg, TNFa IL-1 Arginasa NOS2

6. Cómo se “educan” los macrófagos en el ambiente tumoral.... • En presencia de GM-CSF/IL-4 se diferencian en células dendríticas inmaduras que migran al entorno inflamado, capturan Ag. Maduran y migran a los ganglios linfáticos para estimular a los linfoc.T. • En presencia de IL-6 y CSF-1 provenientes de cel. tumorales, se diferencian en macrófagos. • Los macrófagos asociados al tumor (TAM) se diferencian por acción de quimioquinas MCP. Pueden cumplir un rol dual: -promover el crecimiento tumoral liberando factores de crecimiento, quimioquinas, proteasas y también la angiogénesis -lisis de células tumorales por acción de IL-2, IFN e IL-12