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Università degli Studi di Verona Dipartimento di Scienze Chirurgiche

Università degli Studi di Verona Dipartimento di Scienze Chirurgiche I^ Divisione Clinicizzata di Chirurgia Direttore: Prof. C. Cordiano. Il carcinoma del Cardias Das Cardiakarzinom. Principi di Radicalità Chirurgica Prinzipien der Chirurgischen Radikalit ät. 1988 2000.

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Presentation Transcript

  1. Università degli Studi di Verona Dipartimento di Scienze Chirurgiche I^ Divisione Clinicizzata di Chirurgia Direttore: Prof. C. Cordiano Il carcinoma del Cardias Das Cardiakarzinom Principi di Radicalità Chirurgica Prinzipien der Chirurgischen Radikalität

  2. 1988 2000 Adenocarcinoma del Cardias ESPERIENZA PERSONALE Gennaio 1988 - Dicembre 2006 Osservati 337 Resecati 229 Sola Chirurgia 180 Resezione-R0 155 (86 %)

  3. ADENOCARCINOMA CARDIAS / SEDE Class. Siewert Tipo I (26%): Centro o > 2/3  1 cm EGJ Tipo II (36%): Centro o > 2/3 1cm sopra e 2 cm sotto EGJ Tipo III (34%) : Centro o > 2/3 tra 2 e 5 cm da EGJ Tipo IV (4%) : Convolgimento Esofago e Stomaco > 5 cm Class. Feketè

  4. T1 sm (N+22%)  T2 (N+ 72%) Siewert I Mediast.Medi Mediast.Inf. Paracardiali Gastrica Sx Tripode Paraortici 0-38-16 5-1237-48 15-2255-65 3-730-39 0-26-12 nr nr Peracchia ‘99, Hagen ‘01, Feith ‘03 Stein ‘05, de Manzoni ‘07,

  5. Siewert I - T1 sm Resezione EsofagoGastrica limitata Linfad. D2 + Mediastinici Inferiori EsofagoGastroplastica Intramediastinica Siewert I - T2 / T3 / T4 Gastrectomia Prox + Esofagectomia Linfad. D2 + Mediastinica Standard (2 field) EsofagoGastroPlastica IntraToracica Destra SovraAzigotica

  6. Siewert III % N+ T2 T3 Mediast.Inf. 15 17 Gr. Curva 13 28 Infrapilorici 6 12 Gastrica 31 48 Tripode 18 39 Ilo Splenico 0 14 Paraortici 26 33 de Manzoni on behalf of GIRCG Gastric Cancer 1999 J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007

  7. Siewert III Gastrectomia Totale + Res. Esof. Distale Trans-jatale o Trans-toracica* Linfad. D3 (Paraortici)** + Mediastinica Inferiore *Transiatale : Inv. Esofagea < 2 cm; Margini > 5 cm * TransToracico : Inv. Esofagea > 2 cm; Margini < 5 cm; Istologia Diffuso ** No Splenectomia; ev Jinnai

  8. Siewert II Oss. Lett.* Pers. Esofagect. Subtot. + Gastrect.Prox 44 % 43 % 56 % 57 % Gastrectomia tot. + Res Esofago Dist. *Steup ‘96, Fein ‘98, Kodera ‘99, Siewert ‘00, Dresner ‘01, Hoelscher ‘01,Segol ‘01

  9. Siewert II ( T2) % N+ II C/E II S Mediast.Medi50 Mediast.Inf.166 Paracardiali4874 Gr Curva----21 Infrapilorici----4 Gastrica Sx2239 Tripode 20 30 Paraortici ---10 de Manzoni on behalf of GIRCG : Gastric Cancer 1999 ; J Thoracic Cardiovasc Surgery 2007

  10. 1988 2000 Trattamento con sola chirurgia Sopravvivenza Globale 28% de Manzoni et al, Br J Surg , 2004; 91:296-303

  11. 1988 2000 RISULTATI • pT1m : Early con Buona Prognosi • pT1sm : Sopr 5 aa 52% (N+ 43% dei casi) • pT2 /pT3: Prognosi Simile • pT4 Nessun caso vivente oltre 14 mesi Analisi Multivariata: N più importante fattore Prognostico e Sopravvivenza 0% con pN+ > 6

  12. 1988 2000 RECIDIVE Recidive secondo Tipo di Siewert Tipo I:40% Rec. Sistemica - 30% Rec. LR 30% Sistemica + LR NO Rec. Peritoneale Tipo II:47% Rec. Sistemica - 43% Rec. LR 10% Rec. Peritoneale Tipo III:30% Rec. Sistemica - 34% Rec. LR 33% Rec. Peritoneale de Manzoni et al, Eur J Surg Oncol 2003

  13. CRT + Chirurgia Criteri di Inclusione • Carcinomi Avanzati T2 • Assenza di Metastasi a Distanza • Età  75 (1987/95) / • Performance Status 0-2 (ECOG) • No RT or CHT nei 5 anni precedenti • Assenza di altre Neoplasie

  14. CRT Preoperatoria 50 Gy RT 1 8 15 35 42 49 56 28 21 63 5-FU 5-FU 180 mg/m2/die 150 mg/m2/die CDDP 25 mg/m2 DOCETAXEL 35 mg/m2 CDDP 25 mg/m2 DOCETAXEL 35 mg/m2 + + Pasini, de Manzoni,… Cordiano. Ann Oncol. 2005 Jul;16(7):1133-9.

  15. 2000 2007 Chemio-radioterapia Neoadiuvante POPOLAZIONE IN STUDIO Gennaio 2000 - Febbraio 2007: 56 Pz. trattati Siewert tipo I: 27 pz. Siewert tipo II: 29 pz. M/ F: 5/1 Età Media (range): 61 (43 - 75) anni. Follow-up Mediano (range): 36 (5 – 82) mesi.

  16. 44/49 90% 51/56 91% 49/51 96% 44/56 79% 49/56 87% Operabilità & Resecabilità • Non operati (5 pz): • Decesso (1 pz) • Progressione (2pz) • Rifiuto (2 pz) Resezione R+: 5 pz M+ Fegato alla laparotomia: 2 pz

  17. Pazienti R0 44c. ≥ T2 N0N1 N2 N3/M1a pT0 (19c.) 17 0 1 1 pTmrd(14c.)9 2 3 0 pT2 (11c.)3 6 1 1 T0N0: 39% (17 c.); mrdN0: 20%(9 c.)59% Step VI-VII (30 c.): pT0N0 13 (43%)

  18. 2000 2007 Trattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza Kaplan-Meier dei 56 pz trattati Mediana: 23.5 mesi 1,0 0,8 0,6 Probability of survival 0,4 0,2 0,0 0 12 24 36 48 60 Time (months)

  19. 2000 2007 Trattamento Neoadiuvante Risultati Analisi Sopravvivenza Kaplan-Meier : 44 R0 pz. Mediana: 35.5 mesi; 5aa 42% Kaplan-Meier 82 R0 pz. Mediana: 19 mesi; 5aa 24% de Manzoni et al, Ann Thorac Surg 2002;73:1035-1040 Studio Attuale

  20. Nuovi obiettivi • Definire la risposta parziale alla terapia neoadiuvante, ovvero il concetto di MRD (Minimal Residual Disease) • Creare pannelli di sequenze geniche che possano predire la risposta al trattamento induttivo

  21. Classificazione MRD Classificazione di Mandard, TRG (tumor regression grade) TRG1.Regressione completa: mancanza di cellule tumorali residue. Il tumore è sostituito da fibrosi. TRG2. Rare cellule tumorali residue sparse attraverso la fibrosi. TRG3. Aumento del numero di cellule tumorali residue, ma la fibrosi è ancora predominante. TRG4. Le cellule tumorali residue superano la fibrosi. TRG5. Assenza completa di regressione. • Classificazione di Schneider, • VRTCs (vital residual tumor cells) • > 50% VRTCs (risposta scarsa o assente) • 10-50% VRTCs (risposta parziale) • <10% VRTCs (risposta quasi completa) • 0% VRTCs (risposta completa) Classificazione di Swisher, pP (pathologic response) P0. 0% cancro residuo P1. 1-50% cancro residuo P2. >50% cancro residuo

  22. Classificazione MRD • non è possibile misurare oggettivamente la risposta parziale • il metodo non è standardizzabile, perché troppo operatore dipendente • non vengono prese in considerazione delle variabili importanti: • numero dei focolai residui di malattia • sede dei focolai residui • dimensioni dei focolai residui

  23. 1987-2006 • 286 pazienti sottoposti CRT neoadiuvante • 234 carcinoma squamoso • 56 adenocarcinoma 49 pazienti con risposta parziale a prima lettura anatomopatologica Rivalutazione Anatomopatologica Esclusi 15 pazienti con malattia residua superiore ai 10 mm Popolazione di Studio: 34 pazienti

  24. Rivalutazione Istopatologica • Numerodi focolai residui di malattia • Dimensionidei focolai residui (comprese tra <1mm e 10mm) • Sededei focolai residui (mucosa, sottomucosa, muscolare, avventizia)

  25. Esame istopatologico • tumore o area sospetta completamente inclusi • campioni fissati formaldeide e inclusi paraffina • rilievi istopatologici classificati secondo il sistema UICC TNM • sezioni multiple dello spessore di 4-5 μm • preparati colorati con ematossilina-eosina • in caso di dubbio diagnostico: Alcian-PAS o indagini immunoistochimiche con citocheratine.

  26. CRT Neoplasie Esofago / MRD Sopravvivenza a 5 anni: 43% (mediana: 38 mesi) 100 90 CRT neoadiuvante Sopravvivenza globale a 5 anni : 30% Mediana: 23 mesi 80 70 60 survival (%) 50 40 pCR Sopravvivenza globale a 5 anni : 75% Mediana: o.p.o. 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 time (months) number 34 23 15 10 8 8 remaining

  27. Numero microfocolai Sopravvivenza a 5 anni: 47% Mediana: 33 mesi Sopravvivenza a 5 anni: 40% Mediana: 38 mesi Allo stato attuale, il numero di microfocolai non risulta essere un indice prognostico attendibile

  28. Sede microfocolaio più profondo 100 90 Sopravvivenza a 5 anni: 47% Mediana: 40 mesi 80 P = 0.623 70 60 mucosa Sopravvivenza a 5 anni: 38% Mediana: 38 mesi survival (%) /submucosa 50 40 muscolaris /serosa 30 20 Allo stato attuale, la sede del microfocolaio più profondo non risulta essere un indice prognostico attendibile 10 0 0 12 24 36 48 60 time (months) site sub- 17 12 10 7 6 6 mucosa muscol- 3 17 12 6 4 3 aris

  29. 100 90 80 70 <=1 mm 60 survival (%) 50 40 30 20 10 0 0 12 24 36 48 60 time (months) size (mm) 19 13 9 8 22 <=1 8 Dimensioni microfocolaio più grande Sopravvivenza a 5 anni: 53% Mediana: 74 mesi P=0.062 Sopravvivenza 5 anni: 20% Mediana: 12 mesi Le dimensioni del focolaio più grande potrebbero essere un indice prognostico attendibile 2-10 mm 3 2 1 6 1 2-10 12

  30. MRD “MRD consiste in malattia residua minima caratterizzata dalla presenza di uno o più microfocolai, di cui il più grande non superi 1 mm in diametro, indipendentemente dal numero e dalla sede delle lesioni”

  31. Biologia Molecolare Alcuni SNPs (single nucleotide polimorphysms) sembrano correlati alla risposta ai chemioterapici e alla RT Possibilità di creare pannelli di SNPs che predicano la risposta alla terapia neoadiuvante

  32. Nuovi orizzonti • Significato mrd e formulazione nuova stadiazione dopo CRT • Individuare i pz not responders da indirizzare subito alla chirurgia • Individualizzare terapia, con somministrazione solo di trattamenti efficaci

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