Eje Córtico-Límbico- Hipotálamo-Hipófiso- Tiroideo

1. Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso- Tiroideo ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTA ipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral

6. Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales • Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium • Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo

8. TRH • Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC) • Estimula a la TSH • Factor liberador de prolactina (PRL) • Acción directa estimula la liberación de T4

9. TRH y conducta • Antidepresivo per se • Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa • Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital • Acción en el despertar • en animales que hibernan

10. TRH e inmunidad • Los ejes CLHHT y CLHHP tienen propiedades inmunoprotectoras • La TRH regula en forma positiva a la PRL • La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH • IFN gamma también la inhibe • Concentraciones altas de FNT correlacionan con bajas de T3

11. TSH • secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)

12. TIROIDES • Enzima clave: peroxidasa, que requiere al yodo y a la tiroglobulina como sustratos • Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r) • La T4es una prohormona y la T3 es activa • Las concentraciones de hormona tiroidea son muy estables, sin ritmo diurno • La estabilidad hormonal se debe a los sensibles mecanismos de feed-back

14. TIROIDES • En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA). • Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas • El hígado deioniza la T4 en T3 (5’D tipo I) • Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal, médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo • Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la 5’D, siendo antagonista de la T3 • Necesitan selenio

18. Deionización Selenio T3 5`D I (hepática) T4 T3 5`D II (extrahepática) T3r 5 D III

19. En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta

20. R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2) • R-de membrana: son 3 • 1- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA • 2- median la endocitosis de T3 • 3- estimulado por T4

21. NEURORREGULACION • Hay un mecanismo homeostático por el que las concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos • La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3 • Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente • La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígado

22. T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas • Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta • El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce. • El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata

23. PERFIL TIROIDEO • Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl • T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl • Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye hormona unida a proteína) • T3 libre: 250-550 pg/dl • TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las tardes) • Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas (en tiroiditis autoinmune de Hashimoto) • Prueba de estimulación de TSH por TRH

24. PRUEBA TRH / TSH • Basal, 25 y 90 minutos • Delta TSH superior a 5 ó 7 • TSH a los 25 minutos inferior a 25 • Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.

25. TSH uUI/ml TRH 25 AUC 30’ 60’ 90’ Minutos

26. CURVAS TRH / TSH • Normal: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a los 30 minutos inferior a 25 • Plana, chata o “blunted”: delta TSH menor de 5 o 7 (25-30%), probablemente por: • aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (inhibe a hipófisis) • aumento de somatostatina (idem) • downregulation de receptores para TRH de hipófisis (por aumento de TRH) • disbalance 5-HT/NA • Hiperrespondiente: TSH a los 30 min. superior a 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac

27. CURVAS TRH/TSH Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB) Normal: ΔTSH ≥ 5 o 7 TSH 30 m. < 25 Plana, blunted”: ΔTSH < 5 o 7 (25-30% DU)

28. TRH / TSH en población adulta ipbi (1996) • Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenos, con las siguientes respuestas: • 33% curvas normales • 33% curvasplanas (marcador de rasgo; predominio unipolares) • 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)

29. HIPERTIROIDISMO • Tumor hipofisario que aumenta la TSH • Falta de regulación hormonal con aumento de hormona tiroidea (enf. de Graves) • Hiperfunción autónoma de la glánd. tiroidea • Tejidos tiroideos ectópicos • T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso) • Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se encuentra disminuida

30. Cuadro de agitación motora • Síntomas cognitivos (falta de concentración, despersonalización, alteraciones de memoria) • Dx diferencial con manía: disminución de energía, insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática • CUADRO DISPLACENTERO

31. HIPOTIROIDISMO • Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo • Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje

33. Grado I: T4 libre basal disminuida TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Numerosos signos y síntomas • Grado II: T4 libre normal TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma • Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático

35. Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis • El feto está protegido hasta el parto • Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH • Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca

36. Función tiroidea en población psiquiátrica general • Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios • El más frecuente es el síndrome de enfermedad eutiroidea: concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada) • Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación • Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto

37. Depresión • Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3 • “Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico” (Jackson, 98) • Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna • Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta

38. Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres • Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico. • La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve • El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos

39. Trastorno bipolar • La comorbilidad se observa más en mujeres • Puede agravar la evolución predisponiendo a ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo • La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas • El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico

40. Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio; • de elección carbamacepina. • Se puede adicionar hormona tiroidea (T4) • Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos). • La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos • TEC: aumenta el TRH límbico

41. Trastornos de ansiedad • Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad • Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico • No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico • En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH

42. Alcoholismo • Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática • tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH. • La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático • La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia • El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado) • Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador • A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos

43. TIROIDES y NUTRICION • DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH • La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal

44. Anorexia Nerviosa • Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN • Patrón de “enfermedad eutiroidea” con: • T3 circulante baja • T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a hipercarotinemia) • T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para conservar energía) • Vuelven a lo normal al recuperar peso. Sería adaptación fisiológica a la desnutrición

45. Enfermedad eutiroidea Mecanismo de adaptación TRH Conversión intrahipofisaria de T4 T3 por cortisol TSH normal o Hipoglucemia, GH, SS T3 T4 normal, T3r aumentada

46. Esquizofrenia • Poca literatura; generalmente disminución de la función tiroidea • Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991) • T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves • TSH basal aumentada (paranoides) • T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974) • Curva plana, que predice mejor respuesta a neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)

49. Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricos • No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales • La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción • La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica

50. Endepresión mayor, la potenciación con T3 es la más estudiada • Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres • Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador • Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS • Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio