Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling

1. Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling Peter Gaustad Mikrobiologisk institutt Rikshospitalet

2. Perspektiver ved bruk/feilbruk av antibiotika og resistensutvikling • Individet med mistenkt/sikker infeksjon • Hindre alvorlig sykdom og komplikasjoner • Redusere plager og sykefravær • Forebygge behandlingssvikt – resistensutv. • Samfunnsmessige aspekter ved antibiotika bruk • Hindre resistens utv. og svikt i antib.beh sørge for at det finnes behandlingsmulighetermultiresitent MTUB. Erfaringer fra Finnland • Redusere sykeligheten i samfunnet

3. Aktuelle begreper: • MIC – minste inhiberende konsentrasjon • MBC – minste bakteriedrepende konsentrasjon • SIR: følsom, intermediær, resistent • Postantibiotika effekt • Baktericid og bakteriostatiske midler • Bredspektret, smalspektret antibiotika (terapeutisk virkningsbredde) • Seleksjon av resistente bakterier (i normalflora) • Farmakokinetikk (absorpsjon, metabolisme, eliminasjon, distribusjon/vevspenetrasjon) • Ved antibiotika kombi: • Synergi, indifferent, addisjon, antagonisme

4. MIC-bestemmelse

5. Res. best.:Agardiffusjon

6. Hemningssonens størrelse og antibiotikafølsomhet Rapportering: SIR (3-gruppesystemet) • S følsom/sensitiv • I moderat følsom/intermediær • R resistent

7. Overvåkning av mikrobers resistens i Norge: NORM • Samler inn årlig sykdomsfremkallende bakteriestammer fra hele landet og følger reistensforholdene

10. Antibiotika • Beh. effekt avhengig av: • effekt på aktuell mikrobe • antib. kons. i infek.fokus • pas. infek. forsvar • Indikasjoner for bruk • Behandling av bakterielle infeksjoner • Profylakse for å hindre bakterielle infeksjonerKriterier for å starte beh  feber?? Etiologisk diagnose??? Hvordan gi effektiv profylakse??

11. Størst antibiotikaforbruk utenfor sykehus

14. Rasjonell antibiotikabehandling • Har pasienten en infeksjon? • Er det en bakteriell infeksjon? • Er behandling med antibiotika nødvendig? • Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres?

15. Scenario 1: Pas. med feber og sår hals. - hva gjør legen?

16. Klinisk bedømmelse: virus (2/3 av tilfellene) eller bakterierTilleggsundersøkelserBakteriell halsbetennelse: årsak, hva oppnår vi med antibiotika?

17. Rasjonell antibiotikabehandlingved tonsilitt/sår hals • Har pasienten en infeksjon? Feber • Er det en bakteriell infeksjon? Klinikk vanskelig, hvite, CRP (akutt fase protein) • Er behandling med antibiotika nødvendig? Forkorte sykdom, hindre komplikasjoner, hindre spredning • Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres? Penicillin V, per os, 10-14 dager

18. Scenario 2 • Marianne er en 3 år gammel pike. Hun går i barnehage. De siste 3 dagene har hun vært tiltagende plaget med rennende nese, hoste og feber omkring 38.5 gr.C. • Den 4. Dagen stiger feber til 40gr. C og hun blir slapp og lite aktiv. Hun skriker og klager over smerter i ve øre • Otoskopi viser en rød, bulende ve trommehinne.Svar på dyrkning av nesesekret 3 dager senere viste oppvekst av pneumokokker følsomme for penicillin, amoxicillin, erytromycin, azitromycin, cephalexin, trimetoprim-sulfa, tetracyclin. • Skal det antibiotikabehandles og i tilfelle med hvilket middel?

19. Antibiotika ?Drenering (stikke hull på trommehinnen) ?

20. Budskap ved ØLI • De fleste tilfelle av ØLI er forårsaket av virus • Fenoxymetylpenicillin er førstevalg ved indikasjon for antibakteriellbehandling, • mens makrolider er førstevalg ved kikhoste og mykoplasma-infeksjoner og ved penicillinallergi.

21. Attacking the Pneumococcus: High lights from a Hundred Years´War • Beskrevet 1881 Pasteur • 1933 pneumoni 33% fatale • 1936 typespeifikk serumbeh 18% fatale • 1941 sulfadiazinbeh, 8% • fatale • 1940- penicillin reduksjon av dødlighet • 1940-årene penicillinbeh • MIC<0,02mg/l • 1960-årene MIC>0,1 hos 1% av isolatene • 1970-årene multiresistens • 1980-årene penic.res 40-50% • 1990-årene økende • multiresistens • 2002: Resistens mot nyere • fluorokinoloner

22. Biokjemisk grunnlag for resistens • Endret målmolekyl • AB-inaktiverende enzymer • Nedsatt opptak av AB hos mikroben

23. Genoverføring • Transformasjon • Transduksjon • Konjugasjon • Mutasjon

24. Resistensutvikling under behandling • mutasjoner • induserbar resistens • seleksjon

25. Antibiotikavalg: behandlings-effekt avhenger av • Effekt på aktuell mikrobe • Oppnådd konsentrasjon i infeksjonsfokus • Pasientens infeksjonsforsvar

26. Valg av antibiotika • Alvorlig infeksjon med ukjent mikrobe og ukjent utgangspunkt • Sannsynlig utgangspunkt • hvilke mikrobe gir slike infeksjoner og hvordan er deres følsomhet • kjent mikrobe og utgangspunkt • resistensmønster, bakteriostase/-cidi, synergisme/antagonisme, farmakokinetikk

27. Antibiotika valg ved alvorlig infeksjon med ukjent etiologi • Aminoglykosid • Penicillin • Metronidazol • 3. generasjon cefalosporin • Klindamycin • Karbapenem

28. Antibiotikabeh: etiologisk diagnose sikres før start av beh • blodkultur • Fra infeksjonens utgangspunkt: • urin • puss - sårsekret • spinalvæske • prøve fra luftveier

29. Faktorer av betydning for valg av antibiotika • Effekt in vitro • bakteriostase. MIC • baktericidi. MBC • Terapeutisk virkningsbredde • Stor ved beta-laktamer. Tillater høy dosering uten fare for bivirkninger • Liten ved aminoglykosider. Krever serumkons bestemmelse • Synergisme-antagonisme ved kombinasjonsbeh

30. Farmakokinetikk • Absorpsjon. Pålitelig peroral absorpsjon til beh ved alvorlige infeksjoner: • trimetoprim-Sulfa, metronidazol, klindamycin, fluorokinoloner, kloramfenikol • Metabolisme - obs leverfunksjon • Proteinbinding • Eliminasjon - obs nyre- og leverfunksjon • Distribusjon - vevspenetrasjonDårlig overgang til: • spinalvæske: aminoglykosider, tetracycliner, klindamycin, mange kefalosporiner • slimhinner: betalaktamer • urin: tetracyclin, kloramfenikol

31. Betydning av forholdet PK/PD • MIC for etiologisk agens viktig parameter • Valg av AB ut fra følsomhetsgruppe – MIC • Tid > MIC • Toppkons. eller AUC/MIC ratio

32. Farmakodynamiske egenskaper for ulike grupper antibiotika • Tidsavhengig bakteriedrap: tid over MIC • betalaktamer • makrolider • klindamycin • konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: toppkonsentrasjon > MIC • aminoglykosider • fluorokinoloner

34. Scenario 3 • Det innlagt en 83 år gammel mann med feber (38,7grC), dysuri og frysninger på et akuttsykehus. • På grunnlag av kliniske funn og mikroskopi av urin, mener du han har en alvorlig UVI og trenger i.v. antibiotika beh. • Hos pas på hans alder med UVI er de vanligste patogenene E. coli (60%), Proteus mirabilis (10%) og Klebsiella pneumoniae (10%).

35. Scenario 3 forts • Følsomheten hos vanlige patogener til et utvalg av antibiotika rapporteres årlig fra det Mikrobiol lab. Ut fra dette beregner du at ampicillin vil dekke 40% av tilfellene, 2. gen. kefalosporin 75%, 3. gen. kefalosporin 95% , gentamicin 97% og imipenem 100% • Hvilket middel vil du velge til empirisk behandling og hvorfor. • Det er tatt blodkultur og urin til dyrkning slik at behandling kan endres i henhold til dette i forløpet

36. Cost of 2 days' empirical treatment. Costs given in $US (£) • Antibiotic Drug and administration Side effects Monitoring Total cost • Ampicillin 42 (26) 70 (43) 0 112 (68) • Gentamicin 38 (23) 126 (77) 18 (11) 182 (111) • Cefotaxime 214 (130) 76 (46) 6 (4) 296 (180) • Cefuroxime 182 (111) 60 (36) 6 (4) 248 (151) • Imipenem 250 (152) 76 (46) 6 (4) 332 (202)

39. Postantibiotika effekt (PAE) • Hemning av bakteriell vekst etter kort eksposisjon for antibiotika • De fleste bakterier har PAE • PAE kort for betalaktamer (<1t) • PAE flere timer for aminoglykosider (>2t) • Har betydning for doseintervallet

40. Profylaktisk bruk antibiotika • Hva mener vi med profylakse? • Når? • Hvordan? • Praksis!

41. Generelle regler for bruk av antibiotika • Start AB-beh på begrunnet klinisk indikasjon • ikke virale infeksjoner • feber er ikke tilstrekkelig indikasjon • Ta adekvate mikrobiologiske prøver. Mikroskopi kan gi nyttig informasjon • Bredspektret ved ukjent etiologi. Ta konsekvensen av bakterielle funn/res.best. og skift til smalspektret • Dosér høyt nok. I.V. hos kritisk syke. • Behandlingeffekt og indikasjon vurderes daglig

42. Sammenheng: forbruk - resistens

43. Figure 1. Penicillin resistance in pneumococci versus outpatient beta-lactam sales Penicillin resistance is presented as the natural log of the probability of resistance. Outpatient beta-lactam sales are presented as defined daily doses per 1000 population per annum. BE=Belgium, DK=Denmark, ES=Spain, FI=Finland, IE=Ireland, IT=Italy, LU=Luxembourg, NL=Netherlands, ,PT=Portugal, SW=Sweden, UK=United Kingdom.

44. Hva skjer med resistens hos en bakterie når forbruket av antibiotika endres? • Endringer • i total forbruk • i forbruk av antibiotika innen en gruppe • Erfaringer fra Finland ved ØLV infek • Stort forbruk av makrolider mot GAS-infeksjoner --> resistens • 2/3 reduksjon av makrolidebruk  reduksjon etter 3-4 år av resistens hos GAS fra 19% til 9% • Men økt makrolideresistens hos pneumokokker • Ny stigning pga økt azitrommycin bruk

45. Table 1.. Proportions (%) of resistant isolates from each collection (data for 1991 and 1999 taken from Enne et al.2)